Subissue 《科学》:解开缺铁影响免疫力之谜！两个独立的研究机构发现 缺铁会损害中性粒细胞的产生和功能 并影响先天免疫

103010子问题：破解缺铁影响免疫力之谜！两个独立的研究机构发现，缺铁会损害中性粒细胞的产生和功能，并影响先天免疫。

来源：奇点蛋糕2022-11-25 12:06

上述研究表明，适当的血铁浓度对维持中性粒细胞的产生及其效应功能非常重要。这些发现为铁代谢如何影响先天免疫系统提供了新的见解。同时也为粒细胞动员剂在感染和缺铁患者中的临床应用提供了依据。

人体每天消耗大约25毫克的铁来产生红细胞[1]。

缺铁性贫血在人群中很常见。铁是血红素的重要组成部分。缺铁会影响红细胞血红蛋白的合成，减少血浆中红细胞的数量。

然而，缺铁是如何影响白细胞的？

最近，牛津大学的Hal Drakesmith团队和德国癌症研究中心的Bruno Galy团队在《科学进展》杂志上发表了重要的研究成果[2-3]。他们使用hepcidin诱导的和铁调节蛋白(IRP)1/2基因缺陷的小鼠进行研究，发现hepcidin介导的低氧血症导致中性粒细胞显著减少，并影响中性粒细胞的效应子功能。类似地，IRP1/2缺失导致中性粒细胞减少，并影响中性粒细胞的发育和分化。而单核细胞对血铁浓度的变化并不敏感。

这两项研究共同揭示了铁缺乏可能通过影响中性粒细胞的产生和功能来调节先天性系统。

报纸首页截图

铁参与许多细胞生化过程，包括氧化代谢、DNA合成和表观遗传重塑。铁调素是一种调节铁稳态和肠道铁吸收的重要激素。它可以通过阻断铁循环和铁吸收来降低血清中的铁浓度[4]。

体内hepcidin的表达受炎症水平的影响：当发生炎症或感染时，体内hepcidin的水平会升高。在铁调素水平，铁被限制在巨噬细胞中，导致血浆中铁含量降低，可导致低胆固醇血症。

这种反应可能是宿主限制病原微生物获得铁的一种策略性防御。但持续缺铁可能会损害淋巴细胞的有效功能，使机体无法有效抑制病原感染。以前的研究表明，缺铁可以抑制T细胞的活化和中性粒细胞中活性氧的产生。

由此可以发现，血铁浓度不仅受机体免疫力的调节，还会对机体免疫功能产生不利影响。那么，血浆铁和细胞外铁是如何影响细胞的先天免疫的呢？

Halkesmith和他的同事首先利用现有的蛋白质组数据预测了人类外周血白细胞的铁含量，发现中性粒细胞的铁含量明显高于其他类型的白细胞。通过估计每天产生的白细胞数量，研究人员预测，中性粒细胞产生过程中对铁的消耗是B细胞和T细胞的100多倍，中性粒细胞可能对血液铁浓度的变化更敏感。

蛋白质组预测显示，中性粒细胞的产生更需要铁。

为了证实这一猜想，研究人员连续4天给实验组小鼠注射hepcidin类似物(mHep RP73，100nM，100 L/小鼠)，获得具有缺铁表型的小鼠。结果表明，与对照组相比，实验组小鼠血液和脾脏中的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞数量明显减少，而单核细胞数量无变化。

用hepcidin处理的小鼠的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞显著减少。

然后，研究人员检测了目标细胞中转铁蛋白受体(CD71)的表达水平。CD71可以通过胞吞作用，介导铁通过转铁蛋白进入细胞。研究人员发现，在对照组小鼠中，粒细胞中CD71的表达明显高于靶单核祖细胞。这一结果证实了先前的预测，即中性粒细胞的产生更需要铁。此外，hepcidin处理的小鼠S期原粒细胞比例显著增加，可能与中性粒细胞生成减少有关。

IRP1和IRP2相互作用来调节细胞内的铁稳态。Bruno Galy的团队利用条件性Irp等位基因干扰小鼠体内IRP1和IRP2的表达，得到了IRP1和IRP2双缺陷小鼠(P1/2-KO)。在P1/2-KO小鼠中，hepcidin的含量显著增加，而骨髓中的中性粒细胞数量显著减少。

进一步的实验结果表明，细胞数量的减少可能与

糖酵解和自噬活性升高相关。这项研究通过干扰关键铁稳态基因的表达，揭示了铁对于粒细胞发育和分化的重要作用，同时也提示铁代谢与先天免疫系统之间存在联系。

IRP1/2缺陷小鼠中铁调素表达量降低

IRP1/2缺失抑制中性粒细胞生成

上述两项研究均表明，铁代谢能够影响中性粒细胞的生成。

接下来，Hal Drakesmith团队探究了体内缺铁是否影响中性粒细胞的效应器功能。研究人员用佛波酯（PMA）处理从低血铁症小鼠和对照组小鼠中分离的中性粒细胞，结果表明低血铁症会减少PMA诱导的ROS。

研究人员在中性粒细胞培养液中加入带荧光的大肠杆菌，然后利用流式细胞术测定中性粒细胞的吞噬功能。研究结果表明，低血铁症会损伤中性粒细胞的吞噬功能。

酵母聚糖是一种真菌表面的配体，它能通过与细胞表面受体结合促进细胞炎症因子产生。在细胞培养液中加入酵母聚糖刺激后，用ELISA检测CCL2和TNF- 的表达量，结果表明低血铁症会抑制趋化因子和炎症因子的产生。以上结果提示，低血铁症能够特异性地改变中性粒细胞的效应功能，破坏免疫。

低血铁症影响中性粒细胞的效应器功能

血铁浓度降低以及铁调素含量升高的现象通常见于炎症状态。Hal Drakesmith团队进一步提出，在炎症期拮抗内源性的铁调素能否增强中性粒细胞的生成呢？肝脏铁调素的转录依赖于BMP6信号通路。研究者给小鼠注射BMP6抗体以减少内源性铁调素的生成。结果表明，在炎症状态下，给小鼠注射BMP6抗体能显著升高血铁浓度，并显著促进中性粒细胞生成。这说明在急性炎症反应期间拮抗内源性铁调素能够增强中性粒细胞的产生。

炎症状态下拮抗内源性铁调素能够增强中性粒细胞的产生

总体来说，以上研究表明，合适的血铁浓度对于维持中性粒细胞的生成以及其效应功能非常关键。这些发现为铁代谢如何影响先天免疫系统提供了新的见解。同时，也为粒细胞生成动员剂在感染和缺铁患者中的临床应用提供了依据。

参考文献：

[1]. Muckenthaler MU, Rivella S, Hentze MW, Galy B. A Red Carpet for Iron Metabolism. Cell. 2017;168(3):344-361. doi:10.1016/j.cell.2016.12.034

[2]. Frost JN, Wideman SK, Preston AE, et al. Plasma iron controls neutrophil production and function. Sci Adv. 2022;8(40):eabq5384. doi:10.1126/sciadv.abq5384

[3]. Bonadonna M, Altamura S, Tybl E, et al. Iron regulatory protein (IRP)-mediated iron homeostasis is critical for neutrophil development and differentiation in the bone marrow. Sci Adv. 2022;8(40):eabq4469. doi:10.1126/sciadv.abq4469

[4]. Drakesmith H, Nemeth E, Ganz T. Ironing out Ferroportin. Cell Metab. 2015;22(5):777-787. doi:10.1016/j.cmet.2015.09.006

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻