《免疫》:武大中南医院魏松团队首次发现癌症恶病质≠走向死亡！

来源：奇点蛋糕2022-11-25 12:05

本研究发现，yki3SA肿瘤抑制了抗菌酰胺酶PGRP-SC2的产生，导致肠道微生物增多，激活了“肾脏”中的IMD-NF-B通路，导致UA蓄积，从而促进了yki3SA果蝇的死亡。

癌症恶病质是患者的肌肉和脂肪因肿瘤而严重减少的现象。患者极度消瘦，疲惫虚弱，最终死亡。

癌症恶病质的病理机制尚不清楚。目前，已有科学家利用小鼠模型研究恶病质的发病机制。然而，研究中使用的大多数小鼠都是在没有特定病原体(SPF)的情况下培养的，完全忽略了环境微生物对宿主的影响[1]。

目前尚不清楚环境因素和宿主免疫是否参与，以及它们如何参与并导致肿瘤恶病质和宿主死亡。

近日，武汉大学中南医院魏松领导的研究团队在国际顶级杂志《免疫》上发表了肿瘤和肠道微生物与宿主免疫的最新研究成果[2]。

基于果蝇(Drosophila melanogaster)这一肠道肿瘤模型，他们发现肠道内产生的抗菌酰胺酶PGRP-SC2减少，导致来自环境的肠道共生细菌数量显著增加，进而激活全身免疫途径IMD-NF- B，值得注意的是，果蝇肾脏IMD-NF-B的激活会导致尿酸(UA)的积累，降低肿瘤果蝇的存活率。

他们还发现，如果杀死肠道微生物或在果蝇肾脏的马氏管中特异性抑制IMD-NF- B，肿瘤果蝇的存活时间可以延长，而不影响其恶病质相关的表型。据了解，这是癌症恶病质首次不与死亡率相关联。武汉大学博士生陈玉臣是本文的第一作者。

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用黑腹果蝇研究肿瘤恶病质有小鼠不具备的优势，因为培养黑腹果蝇的环境没有那么严格，黑腹果蝇可以直接接触自然空气和微生物，这为研究微生物与宿主的相互作用提供了非常好的条件。

Yki是人类原癌基因YAP1在果蝇中的同源基因。诱导yki3SA以激活形式表达会导致肠道过度增殖(ISCs)，产生肿瘤，以及恶病质的类似表型，包括肌肉功能障碍，脂质减少，高血糖和死亡[3]。

魏松团队之前的研究发现，yki3SA果蝇中抗菌肽(AMP)的基因表达上调[4]。他们进一步检测到免疫途径IMD-NF- B下游的AMPs转录上调，表明IMD-NF- B信号途径被激活。

由于微生物是诱导免疫激活的主要因素，他们检测了肠道中的微生物含量，发现yki3SA果蝇肠道中的微生物含量是野生型的500多倍。

为了查明肠道微生物的增加是否会导致yki3SA果蝇的肿瘤恶病质或死亡，研究人员用抗生素杀死yki3SA果蝇中的微生物，发现AMPs基因的表达受到抑制，肿瘤诱导的死亡率也得到改善，中位寿命增加了约25%。但是他们也发现肿瘤细胞的生长和腹部膨胀没有受到影响。

Yki3SA果蝇肠道微生物增加促进死亡

为了进一步研究肠道微生物是否能影响肿瘤的恶病质相关表型，他们检测了肿瘤细胞分泌的一些能引起恶病质的配体，包括ImpL2、Pvf1和Upd3。结果表明，抗生素治疗不影响这些配体的表达，也不影响恶病质的类似表型，如腹胀、高血糖、攀爬障碍和肌肉线粒体损伤。

因此，肿瘤恶病质和死亡率并不相关。肠道微生物只影响果蝇的存活时间，不影响肿瘤恶病质。

yki3SA肠道肿瘤为什么会导致肠道微生物增多？

果蝇的肠道能产生一系列肽聚糖识别

他们发现PGRP-SC1和PGRP-SC2的表达在黑腹果蝇的肠道中受到抑制。由于两者都主要由肠细胞(ECs)表达，而yki3SA果蝇肠道中大多数ECs的标记基因表达下降，研究人员认为yki3SA可能影响正常的ECs分化，导致PGRP-SC1和PGRP-SC2表达下降。

接下来，他们分别过量表达了PGRP-SC1和PGRP-SC2，发现只有PGRP-SC2的过量表达才能抑制yki3SA果蝇肠道内微生物的增加，延长其存活时间。

Yki3SA抑制

制PGRP-SC2表达，过表达PGRP-SC2延长yki3SA果蝇生存期

由于PGRP-SC2的功能尚没有研究，他们接下来进行了体外和体内实验，证明了PGRP-SC2具有酰胺酶活性，并且可以抑制细菌生长。因此，yki3SA肠道肿瘤通过抑制PGRP-SC2表达，导致肠道微生物增多和宿主死亡。

肠道中微生物过多导致免疫通路IMD-NF- B的激活，而该通路的过度激活会导致寿命缩短，为了检测抑制IMD-NF- B通路是否会延长yki3SA果蝇的生存期，他们敲除了IMD-NF- B通路中的核心因子PGRP-LC和Rel，发现只有PGRP-LC和Rel缺失的杂合子可以显著延长yki3SA果蝇的生存期，说明在一定范围内抑制IMD-NF- B通路可以延长yki3SA果蝇的生存期。

那么在哪个组织中IMD-NF- B通路激活会促进yki3SA肿瘤导致的死亡呢？

他们首先发现，在果蝇的 肾脏 马氏管中IMD-NF- B通路的靶基因表达显著上调，接着他们分别在不同组织中特异性敲降Rel，发现只有在果蝇的 肾脏 中敲降Rel可以抑制肿瘤导致的死亡，而在肌肉、脂肪、大脑中敲降Rel都不能延长yki3SA果蝇的生存期，因此， 肾脏 中的IMD-NF- B通路激活促进了yki3SA肿瘤导致的死亡。

肾脏 特异性抑制Rel延长yki3SA果蝇生存期

肾脏 中的IMD-NF- B通路激活如何影响yki3SA果蝇的存活呢？

果蝇的 肾脏 可以调控水和代谢物的分泌、脂质的转运和尿酸的代谢，他们分析了yki3SA果蝇的代谢变化，发现嘌呤代谢相关的代谢物显著富集。然后他们分析了其中的每一个代谢物，发现与尿酸（UA）相关的代谢物，如鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、UA等大量累积。进一步的生化实验结果也表明，yki3SA果蝇体内的UA含量显著上升，而分泌的UA含量显著下降。

那么UA和IMD-NF- B以及yki3SA果蝇的存活有什么关系呢？

他们发现抗生素处理和PGRP-SC2过表达可以减少UA的累积，并且饲喂一种阻止黄嘌呤转变成UA的小分子，嘌呤醇（AP），可以抑制UA累积，并延长yki3SA果蝇的存活期。

因此， 肾脏 中IMD-NF- B通路的激活导致UA的累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。

肠道微生物激活 肾脏 免疫，导致UA失衡，促进死亡

总的来说，这项研究发现yki3SA肿瘤抑制抗菌酰胺酶PGRP-SC2的产生，导致肠道微生物增多，激活了 肾脏 中的IMD-NF- B通路，导致UA累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。

此外，这项研究认为癌症恶病质和死亡可以是两个互相独立的过程，未来通过靶向肾脏调控UA代谢，有望为临床上延长癌症患者的生存期提供新的思路和理论基础。

参考文献：

1.Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Prim. 2018;4:17105. doi:10.1038/nrdp.2017.105

2.Chen Y, Xu W, Chen Y, et al. Renal NF- B activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting. Immunity. 2022;55(9):1594-1608.e6. doi:10.1016/j.immuni.2022.07.022

3.Kwon Y, Song W, Droujinine IA, Hu Y, Asara JM, Perrimon N. Systemic organ wasting induced by localized expression of the secreted Insulin/IGF antagonist ImpL2. Dev Cell. 2015;33(1):36-46. doi:10.1016/j.devcel.2015.02.012

4.Ding G, Xiang X, Hu Y, et al. Coordination of tumor growth and host wasting by tumor-derived Upd3. Cell Rep. 2021;36(7):109553. doi:10.1016/j.celrep.2021.109553

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