乳腺癌ER新药！新型口服蛋白质降解剂ARV

来源：100医疗网原创2022-11-25 12:04

2021年7月，辉瑞和Arvinas达成了一项24.5亿美元的协议，开发ARV-471。PROTAC蛋白降解剂利用泛素-蛋白酶体系统(UPS)诱导致病蛋白的降解。

图片来源：图片网

2022年11月22日/ARV-471是一种新型口服雌激素受体蛋白降解剂，由辉瑞公司和Arvinas公司联合开发。它用于治疗局部晚期或转移性雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(ER /HER2-)乳腺癌患者。

在VERITAC试验中，患者既往治疗的中位数为4行，其中：100%的患者接受过CDK4/6抑制剂治疗，79%的患者接受过氟维司群治疗，73%的患者接受过化疗。在数据截止日期(2022年6月6日)，200毫克(n=35)和500毫克(n=36)剂量的ARV-471治疗数据显示：

用100% CDK4/6抑制剂治疗的患者显示出抗肿瘤活性。所有患者的临床受益率(CBR，定义为24周的确认完全缓解[CR]，部分缓解[PR]或稳定疾病[SD])为38%(n=71)，突变ESR1肿瘤患者的CBR为51(n=41)。

所有患者的初始中位无进展生存期(mPFS)为3.7个月，突变ESR1肿瘤患者的中位无进展生存期为5.7个月(n=41)。在VERITAC试验中，ARV-471耐受性良好，大多数治疗相关不良事件(TRAE)被报告为1级或2级。

ARV-471是一种口服生物可利用的PROTAC蛋白降解剂，其特异性靶向并降解雌激素受体(ER)。ER是大多数乳腺癌中众所周知的疾病驱动因素。在临床前研究中，ARV-471显示肿瘤细胞中几乎完全的内质网降解。作为单一疗法，ARV-471在各种ER驱动的异种移植模型中有效地诱导肿瘤体积减小，并且作为单一疗法并与CDK4/6抑制剂组合，它显示出比标准治疗药物氟维司群更好的抗肿瘤活性。这些数据显示了ARV-471作为一种新的口服ER靶向治疗的潜力。2021年7月，辉瑞和Arvinas达成总额24亿美元的全球合作，共同研发ARV-471并实现商业化。双方平分全球开发成本、商业化成本和利润。

雌激素受体(ER)是激素受体(HR)阳性乳腺癌的主要驱动因素，HR阳性乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型。内分泌治疗是ER乳腺癌治疗的支柱疗法，在各种治疗环境中作为单药治疗或联合治疗作为标准护理方案使用。Arvinas和辉瑞公司正在寻求开发ARV-471作为一种潜在的内分泌疗法。

辉瑞全球产品开发部肿瘤学和罕见病首席开发官克里斯博肖夫博士表示：这些数据验证了我们与Arvinas合作的早期数据，并为我们提供了开始两项3期注册试验所需的信心。

VERITAC测试结果

VERITAC是2期队列的扩展部分，用于评估ARV-471作为单一疗法联合CDK4/6抑制剂Ibrance(中国商品名：爱博欣，通用名：palbociclib，百事公司)治疗ER /HER2-局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)1/2期单组试验(NCT04072952)。在VERITAC，患者接受200mg或500mg ARV-471治疗，主要终点是临床受益率(CBR)。次要终点包括总缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性(AE)和药代动力学。

截至2022年6月6日的数据截止日期，VERITAC扩展队列中的71名局部晚期或转移性ER /HER2-乳腺癌患者接受了200mg(n=35)或500mg(n=36)ARV-471治疗，每天一次。这些患者先前治疗的中位数是4行；其中，100%的患者接受过CDK4/6抑制剂，79%的患者接受过氟维司群，73%的患者接受过化疗，45%的患者在转移性疾病中接受过化疗。

在所有患者(n=71)和具有ESR1突变的肿瘤患者(n=41)中，主要终点的临床受益率(CBR)和次要终点的无进展生存期(PFS)数据如下：

临床受益率(CBR)数据：(1)在所有患者(200mg和500mg，n=71)中，CBR为38%；在有ESR1突变的肿瘤患者(n=41)中，CBR为51.2%。在ESR1野生型肿瘤患者中(n=25)，CBR为20%。(2)在接受200mg剂量的患者中(n=35)，CBR为37.1%；进位ESR1

突变的肿瘤患者（n=19）中，CBR为47%。（3）在接受500mg剂量的患者（n=36）中，CBR为39%；携带ESR1突变的肿瘤患者（n=22）中，CBR为55%；

无进展生存期（PFS）数据：（1）所有患者（200mg和500mg，n=71）中，中位PFS为3.7个月；携带ESR1突变的肿瘤患者（n=41）中，中位PFS为5.7个月。（2）在接受200mg剂量的患者（n=35）中，中位PFS为3.5个月；携带ESR1突变的肿瘤患者（n=19）中，中位PFS为5.5个月。（3）截至数据截止时，500mg剂量队列的数据不成熟，因此未纳入单独分析。

安全性数据：ARV-471在2种剂量水平下均耐受良好。治疗相关不良事件（TRAE）主要为1级和2级，5名患者出现3/4级TRAE。200mg队列中3/4级TRAE为3级QT间期延长（n=1）、3级血小板减少症和4级高胆红素血症（n=1）。500mg队列中3/4级TRAE为3级疲劳（n=1）、3级食欲下降（n=1）和3级中性粒细胞减少（n=1）。在200mg队列中，有1例患者因治疗期不良事件（TEAE）而停药且未减少剂量。500mg队列中有2例停药和3例剂量减少。

PROTAC蛋白降解剂（图片来源：arvinas.com）

Arvinas是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现、开发和商业化降解致病蛋白的疗法来改善患者的生活。Arvinas使用其专有的PROTAC 发现引擎平台（PROTAC Discovery Engine platform）来设计蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC），或称为PROTAC 靶向蛋白降解剂，这类疗法旨在利用人体自身的天然蛋白处理系统来选择性、高效地降解和去除致病蛋白。除了针对已验证靶点和 不可成药 靶点开发出了强大的PROTAC 蛋白质降解剂的临床前管线外，Arvinas还有3个临床阶段项目：bavdegalutamide（ARV-110）和ARV-766用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC），ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌。

2021年7月，辉瑞与Arvinas达成一项全球合作，开发和商业化ARV-471。根据协议条款，辉瑞将向Arvinas支付6.5亿美元的预付款，以及潜在总额高达14亿美元的里程碑付款（4亿美元的监管批准里程碑付款+10亿美元的商业里程碑付款）。另外，辉瑞将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资。总的合作金额达到了24亿美元。2家公司将平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。

辉瑞肿瘤学研发首席科学官Jeff Settleman博士此前表示： 基于辉瑞公司在乳腺癌科学和CDK4/6抑制方面已确立的领导地位，我们很高兴与Arvinas合作，最大限度地利用ARV-471，这是第一种治疗乳腺癌的PROTAC，具有令人鼓舞的早期临床数据，有潜力成为HR+乳腺癌的一种新的激素治疗骨干疗法，从辅助治疗到转移性疾病治疗。这一合作关系补充了辉瑞在乳腺癌方面的强大研究活动。

PROTAC：利用天然蛋白处理系统 泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导致病蛋白的降解

人体天然蛋白处理系统的一个关键组成部分是一大类蛋白质，称为E3连接酶，它识别突变和错误折叠的蛋白，或不再需要的蛋白，并用泛素蛋白分子标记它们。这个泛素标签将目标蛋白导入蛋白酶体，蛋白酶体是一个大的细胞内复合体，随后将标记的蛋白降解成小的肽段。PROTAC蛋白降解剂的工作原理是将一个选定的E3连接酶与一个特定的致病蛋白紧密结合，这样它就可以被泛素标记并被蛋白酶体降解。蛋白被降解后，PROTAC被释放继续执行其降解任务。

PROTAC介导的蛋白降解与其他方式相比有多种益处：（1）能够靶向 不可成药 靶点 传统的小分子抑制剂需要与靶蛋白强结合，通常是与其活性部位。由于PROTAC蛋白降解剂只需与靶蛋白弱结合即可特异性地 标记 它，因此PROTAC降解剂可解决目前 不可成药 的约80%蛋白质组。（2）多种给药途径 根据疾病和需求，开发出可通过口服、注射、输注给药的PROTAC蛋白降解剂。（3）跨越血/脑屏障 在临床前研究中，Arvinas公司的PROTAC蛋白降解剂已成功穿越血脑屏障，这是开发治疗神经退行性疾病药物的关键一步。（4）组织特异性靶向潜力 与其他小分子不同，PROTAC降解剂的活性可通过招募仅在某一细胞系中表达的E3连接酶来靶向特定组织。（5）小分子的好处-与其他一些新的方式相比，PROTAC蛋白降解剂在体内分布广泛，并且可以使用众所周知的工艺制造。（100医药网100yiyao.com）

原文出处：

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻