JCI:科学家有望开发基于自然杀伤细胞的人类癌症新疗法

来源：100医疗网原创2022-11-25 11:06

来自阿尔伯特爱因斯坦医学院等机构的科学家通过研究描述了他们的最新研究成果，发现研究人员可能有望增强免疫检查点疗法的疗效。

检查点抑制剂，如Keytruda和Opdivo，可以通过释放人体免疫系统的T细胞来攻击肿瘤细胞，从而发挥作用。10年前这种疗法的问世标志着癌症治疗的重大进步，但接受治疗的患者只有10%-30%会得到长期的疾病改善；近日，在《国际临床调查杂志》发表的一篇题为《免疫抑制kir2dl5的阻断》的文章/PVR通路精英强效人类NK细胞介导的抗肿瘤免疫的研究报告中，来自阿尔伯特爱因斯坦医学院等机构的科学家通过研究描述了他们的最新研究发现，发现研究人员可能会增强免疫检查点疗法的疗效。

研究人员没有召唤T细胞来对抗癌症，而是使用被称为自然杀伤细胞(NK细胞)的不同人类免疫细胞进行研究，他们观察到了戏剧性的研究结果。研究员邢星藏博士说，我们相信我们开发的新免疫疗法有很大的潜力进入涉及各种类型癌症的临床试验；免疫细胞的表面覆盖着被称为检查点蛋白的受体，可以防止免疫细胞偏离其通常的目标(病原体感染的细胞和癌细胞)。当免疫细胞上的检查点受体与正常细胞表达的蛋白质结合时，这种相互作用将阻止可能的免疫细胞攻击。然而，大多数类型的癌细胞都会表达与检查点蛋白结合的蛋白，这将欺骗免疫细胞停止攻击肿瘤。

检查点抑制剂是一种单克隆抗体，通过阻断肿瘤蛋白或与肿瘤蛋白结合的免疫细胞受体，缩短免疫细胞与癌细胞的相互作用。因为没有阻止这一过程的制动器，免疫细胞可以攻击和破坏癌细胞。检查点抑制剂的有限效果使得研究人员开始观察涉及NK细胞的检查点通路。像T细胞一样，NK细胞在清除不需要的细胞方面发挥着重要作用。一种叫做PVR的癌细胞蛋白质很快引起了他们的注意，因此研究人员意识到，PVR可能被人类癌症用作一种重要的蛋白质来阻止免疫系统的攻击。PVR蛋白在正常组织中通常不存在或含量较低，但在多种肿瘤中含量丰富，包括、等。此外，PVRs似乎能够通过与名为TIGIT的检查点蛋白结合来抑制T细胞和NK细胞的活性，这可能会促使科学家使用针对TIGIT的单克隆抗体来中断TIGIT/PVR通路。目前，全世界正在进行100多项针对TIGIT的临床试验。然而，包括两个大型3期临床试验在内的几项临床研究最近发现，它们不能改善癌症患者的预后。

科学家们有望开发出基于自然杀伤细胞的人类癌症新疗法。

图片来源：临床研究杂志(2022)。doi:10.1172/jci163620

与此同时，发现癌细胞蛋白PVR在NK细胞上有另一个结合伴侣KIR2DL5，因此研究人员假设PVR不是通过结合TIGIT，而是通过结合最近识别的KIR2DL5分子来抑制NK细胞的活性。为了找到答案，研究人员合成了一种可以针对KIR2DL5的单克隆抗体，并用该抗体进行了体内外实验。在这项研究中，臧研究员表示，KIR2DL5可能是人类NK细胞表面普遍存在的检查点受体，癌蛋白可以利用这种受体抑制免疫攻击。

研究人员在对多种人类癌症的人源化动物模型进行相关研究后表示，针对KIR2DL5或阻断KIR2DL5/PVR通路的单克隆抗体可促进NK细胞攻击并缩小人类肿瘤，从而延长动物的存活时间；这些临床前研究提高了研究人员的动机，即针对KIR2DL5/PVR通路可能是一个好主意，研究人员开发的单克隆抗体也是一种有效的免疫疗法。目前，研究人员已经提交了包括抗体药物在内的KIR2DL5/PVR免疫检查点的专利申请，他们对这项技术的进一步发展和商业化非常感兴趣。臧研究员此前研发了10余种免疫检查点抑制剂，并申请了相关专利；其中一种抑制剂目前正在中国进行二期临床试验，涉及数百名晚期实体瘤患者。

综上所述，本研究结果揭示了KIR2DL5介导的NK细胞免疫逃逸的功能机制，证明阻断KIR2DL5/PVR轴可能是一种治疗人类癌症的方法。同时，研究人员还阐明了抗TIGIT疗法临床失败背后的原因及其分子机制。(100yiyao.com)

原始来源：

任，彭星，等.临床调查杂志(2022).10.1172/JCI163620

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