科学:揭示海马信号通路引导异常器官生长 但不引导正常器官生长

来源：100医疗网原创2022-11-25 1:31

Hippo信号通路不能指导正常的器官生长，经典的Hippo突变体过度生长表型代表了Yap/Taz/Yki的功能性获得，涉及Hippo依赖性细胞类型中正常表达的基因的异位表达。

精确的生长控制对于确保适当的器官大小和动物健康至关重要。许多信号通路可以调节细胞增殖和凋亡，进而决定器官的大小。然而，当发育中的器官达到适当的尺寸时，能够感知并指示停止进一步生长的机制仍然难以捉摸。当缺陷出现时，这些机制也可以协调再生并诱导肿瘤发生。在这种情况下，Hippo的信号通路引起了广泛的关注，因为其下游效应子——转录辅激活子YAP/TAZ/YKI——的实验性过度激活可以驱动细胞增殖，导致显著的器官过度生长和肿瘤发生。

Hippo信号通路整合了多种生化和机械的细胞-细胞和细胞-细胞外基质信号，通过Yap/Taz/Yki调控基因表达。在目前的生长控制模型中，Yap/Taz/Yki的活性在发育过程中引导适量的细胞增殖，使其在器官生长时活跃，停止生长时不活跃。

在一项新的研究中，来自比利时鲁汶大学和布鲁塞尔自由大学的研究人员得出结论，在调节器官生长中起关键作用的信号通路应满足三个要求：(I)没有它的信号输入，正常生长不会正常启动或停止；(ii)其活性与细胞增殖的空间和时间模式相关；(iii)当过度激活时，它产生较大但正常的器官。因此，他们研究了海马信号通路是否满足器官生长控制机制的这些标准。相关研究成果发表在2022年11月18日的《科学》杂志上，题目是《海马信号指令但不是正常的有机生长》。

为了解决这一假设，这些作者研究了两种常用的器官生长控制模型，即果蝇的眼睛和小鼠的肝脏。在这两个模型中，他们研究了Hippo信号通路输出的缺失对生长的影响，它在正常发育过程中的活动模式，以及Yap/Taz/Yki的实验性过度激活诱导的遗传程序。

Hippo信号通路在器官生长控制中的功能分析。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abg 3679。

他们的数据表明，Hippo信号通路的输出对于肝脏前体细胞和果蝇视网膜细胞的发育和增殖不是必需的。此外，Yap/Taz/Yki的转录活性与发育过程中的细胞增殖无关，它们在肝细胞和果蝇视网膜细胞中的实验性过度激活不会重新激活前体细胞程序。相反，Yap/Taz/Yki在特定的细胞类型中是活性的和必需的——果蝇的鳞状骨周上皮细胞和小鼠的胆管细胞。它们的过度激活诱导了异常的基因表达谱，与这些细胞中的正常遗传程序部分相似。最后，在果蝇的功能筛选中发现了几个Hippo信号通路的靶基因。异位过度生长需要这些基因，但正常生长不需要。

综上所述，这些数据表明，Hippo信号通路不能指导正常的器官生长，经典的Hippo突变体过度生长表型代表了Yap/Taz/Yki的功能性获得，涉及Hippo依赖细胞类型中正常表达的基因的异位表达。需要内源性Hippo信号通路输出的细胞，如鳞状细胞，存在机械应激。因此，Hippo信号通路参与细胞对机械应力的反应以及形态受挑战细胞的分化和稳态。这些发现纠正了长期以来对海马信号通路在器官生长中的作用的误解，并揭示了需要重新评估人们对其在其他背景下的功能的理解，如癌症和再生。(100yiyao.com)

参考资料：

W.科瓦尔茨克等人，科学，2022，doi :10.1126/Science . abg 3679

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