科学:靶向介体复合激酶模块可增强CAR

来源：100医疗网原创2022-11-25 1:30

一项新的研究将介体复合物诱导的转录共激活与T细胞分化联系起来，证实了介体复合物激酶模块是T细胞效应编程的主要调节因子，并证实了MED12缺陷型T细胞在介导抗肿瘤效应方面更有效。

t细胞疗法对一些癌症显示了令人印象深刻的疗效，但大多数患者并没有获得持久的反应。这种免疫疗法进展的核心障碍是T细胞的疗效不足，无法根除巨大的肿瘤负担。这是由许多因素引起的，包括T细胞衰竭、衰老、无能和免疫抑制。基因编辑具有提高癌症免疫治疗疗效的潜力，但目前尚不清楚哪些基因或基因群在编辑后最有效地提高T细胞的疗效。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员在人类T细胞中使用全基因组CRISPR基因敲除筛选来确定T细胞活力的调节因素。相关研究成果发表在2022年11月11日的《科学》杂志上，题目是通过靶向介体激酶模块增强T细胞效应子活性。

这些作者在人类嵌合抗原受体(CAR)T细胞()中进行了两次CRISPR筛选，并使用模型系统通过模拟慢性抗原暴露来诱导T细胞功能障碍。基于较高的增殖率和细胞因子产生率是最有效的抗肿瘤T细胞的特征这一假设，他们确定了肿瘤暴露后增殖并产生白细胞介素-2(IL-2)和肿瘤坏死因子(TNF)的T细胞中丰富的指导RNA(gRNA)。

两次CRISPR筛选发现了编码介体复合物亚单位的基因，它们包含在介体复合物激酶模块中。介体复合物作为增强子结合转录因子和通用转录机制之间的桥梁，通过协调转录网络在建立细胞身份中发挥关键作用。人CAR-T细胞中MED12(介体复合物亚单位12)或CCNC(细胞周期蛋白C)的靶向缺失可导致增殖、细胞因子产生和肿瘤清除增加。在靶向多种肿瘤抗原并与CD28或4-1BB共刺激的CAR中，以及在表达工程T细胞受体(TCR)的T细胞中，也观察到类似的效果。在许多模型系统中，具有干细胞表型和转录组特征的T细胞显示出更高的抗肿瘤效力，然而，MED12缺失的T细胞显示效应细胞表型和转录组特征，具有减弱和增强的干细胞。与效应细胞的表型一致，MED12缺失的T细胞显示出增强的代谢活性和功效，其特征在于糖酵解、氧化磷酸化和储备呼吸能力增加。在体外和体内长期培养和反复暴露于肿瘤后，MED12缺失的T细胞显示出持续的功效。小分子介导的对细胞周期蛋白依赖性激酶8和19 (CDK8/19)的抑制，即介体复合物激酶模块的催化亚单位，也增加了健康的非工程T细胞的增殖。

在人类T细胞中，破坏介体复合物的激酶模块将重新连接转录中的效应程序。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . ABN 5647。

为了给理解这些观察提供基础，这些作者评估了MED12缺失的T细胞中染色质可及性和修饰的变化。使用染色质免疫沉淀测序，他们证实了介体复合物激酶模块和介体复合物核心模块在野生型CAR-T细胞中基本上是共定位的，但MED12的缺失增加了介体复合物核心模块在800多个基因组区域中的染色质占据。这与已知的调节介体复合物核心模块和RNA聚合酶II(RNAPII)之间相互作用的介体复合物激酶模块是一致的，并导致T细胞中MED12或CCNC的缺失将选择性地减少介体复合物核心模块和RNAPII之间的空间位阻，从而增加转录并调节T细胞功能的假设。据此，在MED12缺失的CAR-T细胞中，MED1染色质百分比增加的区域显示了H3K27乙酰化的增加，并丰富了转录因子使用的增强子，包括几个STAT和AP-1家族成员，它们在T细胞的命运中起着关键作用。在缺乏MED12的t细胞中，在STAT5中观察到最明显的增强，其显示出对IL-2的敏感性增加。非工程化T细胞对IL-2的敏感性增加也可能是由于暴露于小分子CDK8/19抑制剂。

综上所述，这些数据将介体复合物诱导的转录共激活与T细胞分化联系起来，证实了介体复合物激酶模块是T细胞效应程序设计的主要调节者，并证实了MED12缺陷型T细胞在介导抗肿瘤效应中具有增强的功效。鉴于在细胞制造过程中和体内灭活基因的技术越来越容易获得，这突出了这些发现的临床转化潜力。(100yiyao.com)

参考资料：

凯瑟琳a弗雷塔斯等人，科学，2022，doi :10.1126/Science . ABN 5647。

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