小核酸药物:miR |
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来源:100医药网原创 2023-03-31 15:14
肿瘤的生长和转移主要依赖于血管生成,血管生成被定义为从先前存在的血管发展出新的血管。肿瘤的生长和转移主要依赖于生成,血管生成被定义为从先前存在的血管发展出新的血管。事实上,一旦肿瘤超过1 2 mm3,简单的扩散过程无法再为肿瘤组织提供足够的氧气。缺氧驱动肿瘤细胞向周围的肿瘤微环境释放各种促血管生成因子。内皮细胞(EC)被这些因子激活,降解血管基底膜,增殖、迁移,与正常组织内的血管相比,肿瘤血管高度不规则且渗漏,甚至在高度血管化的肿瘤中也会产生缺氧区域。
缺氧的肿瘤微环境通过上调内皮细胞中的多种促血管生成途径,主要通过激活转录因子缺氧诱导因子1 (HIF1a),进一步加速肿瘤血管生成。鉴于血管生成促进肿瘤进展和转移,抑制肿瘤血管生成是癌症治疗的一个有希望的策略。
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近日,来自萨尔大学的研究者们在Mol Ther Nucleic Acids.杂志上发表了题为 Hypoxia-induced downregulation of microRNA-186-5p in endothelial cells promotes non-small cell lung cancer angiogenesis by upregulating protein kinase C alpha 的文章,该研究表明内皮细胞中miR-186的下调通过上调PKCa介导缺氧刺激的血管生成。
肿瘤微环境刺激内皮细胞(EC)的血管生成活性,以促进肿瘤血管化、生长和转移。微小RNA-186-5p(miR-186)在调节肿瘤相关内皮细胞异常活性中的作用迄今尚未阐明。
在本研究中,研究者证明,与匹配的非恶性肺组织相比,从人类非小细胞(NSCLC)组织显微切割的内皮细胞中miR-186显著下调。对暴露于不同刺激的原代人类真皮微血管内皮细胞(HDMECs)的体外分析表明,这种miR-186下调是由缺氧通过激活缺氧诱导因子1 (HIF1a)触发的。
用miR-186模拟物(miR-186m)转染HDMECs可显著抑制其增殖、迁移、管形成和球状体发芽。相反,miR-186抑制剂(miR-186i)具有促血管生成作用。在体内,内皮miR-186过表达抑制了基质胶塞的血管化以及由NSCLC细胞(NCI-H460)和HDMECs组成的肿瘤的初始生长。机制分析显示,编码蛋白激酶C (PKCa)的基因是miR-186的真正靶点。该激酶的激活显著逆转了miR-186抑制的HDMECs的血管生成活性。
HDMEC形成的管的相位对比显微镜图像。
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综上所述,缺氧诱导的内皮细胞中miR-186的下调通过上调PKCa促进NSCLC血管生成。内皮miR-186是开发基于miRNA的抗血管生成肿瘤疗法的一个有前途的靶点。( 100yiyao.com)
参考文献
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