Cell Stem Cell：蔡秀军/惠利健团队开展转分化肝细胞生物人工肝治疗肝衰竭的临床研究

来源：生物世界 2023-04-14 14:14

肝脏是体内最大的代谢解毒器官。各种肝病引起的肝功能衰竭进展迅速、预后较差，病死率高达80%。其中术后肝衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF）正是手术治疗最致命的并发症。肝切除术作为肝癌的一线疗法，其5年生存率接近70%。大量患者由于肿瘤体积过大或存在多个肿瘤需要进行大范围肝切治疗。但大肝切极易诱发肝衰竭，严重危及患者生命，并限制了肝切除手术的应用。

肝移植是治疗肝衰竭最有效的手段，但由于供肝短缺无法广泛应用。近年来基于原代肝细胞构建的生物人工肝（Bioartificial Liver，BAL）已显示出对肝衰竭的治疗作用，包括术后肝衰竭。生物人工肝的核心是体外生物反应器中的肝细胞，其发挥肝脏合成和代谢解毒等功能，并促进患者肝脏再生。但人原代肝细胞来源有限，因此亟需建立不依赖原代细胞的生物人工肝系统。

2023年4月13日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）惠利健研究组与浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军团队合作，在Cell Stem Cell期刊发表了题为：Reversal of liver failure using a bioartificial liver device implanted with clinical-grade human induced hepatocytes的研究论文。

该研究利用GMP条件下生产的转分化肝细胞（hiHep）构建了临床级的hiHep生物人工肝，并首次开展了7例大肝切患者的临床治疗，发现患者对hiHep生物人工肝治疗耐受无不良反应，且伴随着肝功能改善、肝脏再生和炎症降低，达到了安全性和可行性的首要临床终点。

惠利健研究组前期通过过表达肝脏转录因子（FOXA3，HNF1A和HNF4A）将人成纤维细胞转分化为可增殖的功能肝细胞（hiHep）（Cell Stem Cell，2014）；进而实现hiHep的大规模扩增（109数量级），构建了基于hiHep的新型生物人工肝（hiHep-BAL）（Cell Research，2016）。而该研究进一步实现hiHep-BAL治疗肝衰竭的临床应用，是转分化技术细胞的首次临床转化。

hiHep细胞大规模扩增和冻存路线图

在这项研究中，研究团队首先建立了适合转分化肝细胞的无血清培养体系，结合细胞工厂和大规模冻存技术，稳定生产了1010/人份的GMP级 现货型 hiHep制剂，为临床肝衰竭的紧急治疗提供了可能。