澳门大学的研究者们揭示了雷公藤红素通过抑制热休克蛋白90β减轻小鼠丙型肝炎病毒感染 |
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来源:100医药网原创 2023-04-18 17:11
丙型肝炎病毒(HCV)感染了约1%的世界人口,其中20%-30%会导致终末期肝病,包括肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。丙型肝炎病毒(HCV)感染了约1%的世界人口,其中20%-30%会导致终末期肝病,包括肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。直接作用抗病毒(DAAs)为HCV治疗带来了一种新的模式,它显著改善了所有基因型的持续病毒反应(SVR)。尽管最近在DAA治疗HCV方面取得了成功,但与HCV相关的慢性HCC发病率仍在上升。
HCV复制依赖于内部核糖体进入位点(IRES)启动的翻译,而不是宿主基因利用的帽依赖性翻译。因此,靶向在HCV相关HCC患者中高度表达并积极参与HCV复制周期的宿主因子可能是治疗HCV阳性HCC患者的一种有前途的替代策略。
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近日,来自澳门大学的研究者们在Acta Pharmacol Sin.杂志上发表了题为 Celastrol attenuates hepatitis C virus translation and inflammatory response in mice by suppressing heat shock protein 90 的文章,该研究揭示了HSP90 在控制HCV IRES介导的翻译和肝脏炎症中的基本作用,以及雷公藤红素作为一种新的HCV翻译和相关炎症的抑制剂,通过特异性靶向HSP90 ,可作为治疗HSP90 阳性HCV相关HCC的先导。
HCV感染是引发持续肝脏炎症反应的主要因素之一,从而引发肝细胞癌(HCC),但直接作用抗病毒药物(DAAs)对抑制HCC的发展无效。热休克蛋白90 kDa(HSP90)在不同类型的癌症中高度丰富,尤其控制蛋白质翻译、内质网应激和病毒复制。
在本研究中,研究者研究了HSP90亚型和炎症反应标志物NLRP3在不同类型HCC患者中的表达水平之间的相关性,以及天然产物雷公藤红素在体内抑制HCV翻译和相关炎症反应中的作用。研究发现,在HCV阳性HCC患者的肝组织中,HSP90 亚型的表达水平与NLRP3的表达水平相关,但在乙型肝炎病毒相关的HCC或肝硬化患者中不相关。研究者证明雷公藤红素(3,10,30 M)剂量依赖性地抑制HSP90 和HSP90 的ATP酶活性,而其抗HCV活性依赖于HSP90 ATP酶袋中的Ala47残基。
雷公藤红素(200 nM)通过破坏HSP90 和4EBP1之间的联系,在最初的步骤停止了HCV内部核糖体进入位点(IRES)介导的翻译。雷公藤红素对HCV RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)触发的炎症反应的抑制活性也依赖于HSP90 的Ala47残基。在小鼠中静脉注射表达HCV NS5B的腺病毒(pAde-NS5B)诱导了严重的肝脏炎症反应,其特征是细胞的浸润和Nlrp3的肝脏表达水平显著增加,而雷公藤红素预处理(0.2,0.5 mg/kg,i.p.)可剂量依赖性地改善这种反应。
雷公藤红素依赖HSP90 抑制HCV NS5B诱导的体内炎症反应。
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综上所述,雷公藤红素是一种潜在的新型强效HSP90抑制剂,可显著抑制体内HCV基因型1b RNA和HCV RdRp引发的炎症反应的IRES依赖性翻译。HSP90 和NLRP3的表达水平之间的显著相关性也表明,雷公藤红素可以作为HCV阳性HCC患者的治疗剂,尤其是针对HSP90 高表达的HCC患者。( 100yiyao.com)
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