CCR:迄今最详尽的ATM突变型非小细胞肺癌研究数据发布,为精准治疗奠定坚实基础! |
来源:奇点糕 2023-05-22 09:23
本次分析提供了目前最详尽的ATM突变型NSCLC相关信息,有望成为未来临床精准化、个体化治疗的基石,当然这还需要更好的靶向药物出场,比如在研的ATR抑制剂,它们与免疫治疗的联合使用就非常值得期待。众所周知,许多癌细胞都存在DNA损伤修复(DDR)系统的缺陷,基于DDR缺陷开发的靶向治疗药物,如PARP抑制剂也已经用于多种癌症的治疗,但在非小细胞()中还基本看不到它们的身影。
这当然不是因为NSCLC细胞不存在DDR缺陷,而是因为既往科学家和医生们对NSCLC中发生的DDR基因变异,以及携带变异患者的临床和病理特点知之甚少。情报工作做不好,哪来的治疗?幸好现在补课也不晚。
近期在知名肿瘤学期刊Clinical Cancer Research上,来自哈佛大学达娜-法伯癌症研究所、纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)等顶级机构的研究者们共同发表了一项对DDR相关基因之一 ATM突变型NSCLC的 敌情通报 [1]。
对5000余例NSCLC患者的大样本分析发现,ATM有害突变可在近10%患者中被检出,意味着患者为数不少;研究者们还全方位剖析了ATM突变型NSCLC独特的临床病理、基因组学和表型特征,有望指导此类患者的精准化、个体化治疗,例如ATM/TP53共突变型患者,就能从免疫单药治疗中显著获益。
论文首页截图
ATM基因的全称是 共济失调毛细扩张突变基因 (ataxia telangiectasia mutated),既往研究认为它可能是NSCLC中最常见的DDR相关基因突变[2];而与ATM对应的 合成致死 靶点则是ATR(ATM基因Rad-3相关激酶),已有多种针对ATR的抑制剂进入临床研究阶段,并取得了可观的初步疗效[3]。
靶向治疗在快速发展,医生们总不能再对ATM突变患者的特征两眼一抹黑,所以才有了本次多中心、大样本、全方位的分析,纳入的5172例NSCLC患者多数为女性(57.1%)、晚期(60.2%),大多有吸烟史(81.0%)且组织学类型非鳞癌(89.2%)。
研究使用的检测方法仍主要是当前流行的二代测序(NGS),并对有充足组织样本的病例完善免疫组化检查(IHC),还完善了PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)检测,以分析表型特征。
NGS测序共在503例患者(9.7%)中发现了ATM基因的562个有害突变(功能缺失或错义突变),其中62.8%被预测为致病性错义突变;与ATM野生型患者相比,ATM突变型患者为女性、有吸烟史、组织学类型非鳞癌的可能性显著更高(P均 0.05),PD-L1阳性率、中位PD-L1表达和TMB水平也都更高。
ATM突变型NSCLC患者特征总结
而在共突变方面,ATM突变型NSCLC最常见的共突变依次为:KRAS(52%)、TP53(32%)、STK11(23%)、KMT2D(15%)和KEAP1(13%),且共突变往往可以成组存在,与对外部独立数据库(TCGA)进行的分析结论相似。
研究者们对182例ATM突变型NSCLC进行了IHC检测,进一步分析ATM蛋白表达情况,发现超40%的组织样本中ATM蛋白完全缺失,这部分患者的KRAS共突变发生率更高,但TP53等基因的共突变发生率更低。
从临床结局来看,是否携带ATM突变与处于不同分期、接受不同治疗NSCLC患者整体的预后并无显著关联,但结合共突变的分析显示,ATM/TP53共突变型患者接受PD-1/L1抑制剂单药治疗,客观缓解率和中位无进展生存期均相对最高;而STK11、KEAP1等对免疫治疗不利的共突变,并未体现明显影响。
不同共突变对ATM突变型NSCLC患者预后的影响
这种影响当然要归因于免疫表型的差异:虽然ATM突变型NSCLC的免疫表型与ATM野生型NSCLC相似,但ATM/TP53共突变型肿瘤的CD8+T细胞占比、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)计数均相对最高,更有利于免疫治疗的发挥。
总而言之,本次分析提供了目前最详尽的ATM突变型NSCLC相关信息,有望成为未来临床精准化、个体化治疗的基石,当然这还需要更好的靶向药物出场,比如在研的ATR抑制剂,它们与免疫治疗的联合使用就非常值得期待。
参考文献:
[1]Ricciuti B, Elkrief A, Alessi J, et al. Clinicopathologic, genomic, and immunophenotypic landscape of ATM mutations in non-small cell lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2023: CCR-22-3413.
[2]Ding L, Getz G, Wheeler D A, et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma[J]. Nature, 2008, 455(7216): 1069-1075.
[3]Yap T A, Tan D S P, Terbuch A, et al. First-in-Human Trial of the Oral Ataxia Telangiectasia and RAD3-Related (ATR) Inhibitor BAY 1895344 in Patients with Advanced Solid TumorsATR Inhibitor BAY 1895344 in Advanced Solid Tumors[J]. Cancer Discovery, 2021, 11(1): 80-91.
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