科学家揭示了PPD是一种靶向CMA抑制剂，是非小细胞肺癌治疗的好策略

来源：100医药网原创 2023-06-20 11:44

自噬是细胞中的一种“自噬”现象，自噬小体包裹错误折叠的蛋白质或受损的细胞器，随后与溶酶体融合形成自溶酶体。被包裹的内容物被自溶酶体降解，以实现细胞内环境的稳定和细胞器的更新。

自噬是细胞中的一种 自噬 现象，自噬小体包裹错误折叠的蛋白质或受损的细胞器，随后与溶酶体融合形成自溶酶体。被包裹的内容物被自溶酶体降解，以实现细胞内环境的稳定和细胞器的更新。根据自噬的发生过程，自噬可分为巨型自噬、伴侣介导型自噬和微型自噬。

其中，CMA是一种选择性的以Lys-Phe-Glu-Arg-Gln(KFERQ)样五肽基序为靶向的蛋白质降解自噬。KFERQ类基序要么存在于初级氨基酸序列中，要么通过翻译后修饰产生，如磷酸化或乙酰化。

胞内伴侣热休克同源蛋白70(HSC70)可以识别含有KFERQ样基序的底物蛋白，随后底物-伴侣复合体通过与溶酶体膜蛋白2A型(LAMP2A)结合转移到溶酶体膜上，并驱动LAMP2A型多聚体形成易位复合体，底物通过该复合体进入溶酶体进行降解。

图片来源：

近日，来自中国药科大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为 Discovery of a potent inhibitor of chaperone-mediated autophagy that targets the HSC70-LAMP2A interaction in non-small cell lung cancer therapy 的文章，该研究揭示了PPD是一种靶向CMA抑制剂，可以阻断HSC70LAMP2A相互作用和LAMP2A同源多聚化。抑制CMA而不增加巨噬细胞自噬的调节补偿是非小细胞治疗的好策略。

伴侣介导的自噬(CMA)是一种选择性的针对蛋白质降解的自噬，在多种恶性肿瘤中保持高活性。抑制HSC70和LAMP2A的结合可以有效地阻断CMA。目前，抑制CMA的最具特异性的方法仍然是下调LAMP2A，目前还没有发现抑制CMA的化学抑制剂。

用酪胺信号放大(TSA)双荧光法检测组织中CMA的表达水平。根据CMA活性进行高含量筛选，以确定潜在的CMA抑制剂。通过药物亲和反应靶标稳定性-质谱法(DARTS-MS)确定了该抑制剂的靶点，并用蛋白质质谱仪进行了验证。通过对CMA的抑制和激活来阐明CMA抑制剂的分子机制。

研究者发现，抑制HSC70和LAMP2A之间的相互作用可以阻断非小细胞肺癌中的CMA，并抑制肿瘤的生长。PPD通过干扰HSC70-LAMP2A相互作用首次被确定为CMA的靶向小分子抑制剂。

PPD的结合位点分别位于HSC70的核苷酸结合区E129和LAMP2A的C末端T278。PPD通过抑制HSC70-LAMP2a-eIF2 信号轴，加速蛋白质合成，诱导ROS积累。此外，PPD还通过阻断STX17-SNAP29-VAMP8信号轴，阻止了CMA抑制引起的巨噬细胞自噬的调节补偿。

图片来源：

PPD阻断非小细胞肺癌CMA的作用机制

综上所述，研究者首次报道PPD是非小细胞肺癌中CMA的靶向抑制剂。更重要的是，本研究为开发CMA抑制剂提供了新的策略。靶向抑制HSC70-LAMP2A相互作用或LAMP2A同源多聚化对非小细胞肺癌的治疗具有很强的疗效。（ 100yiyao.com）

参考文献

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻