《神经元》：γ分泌酶抑制剂为何不能解决阿尔茨海默病痛点？斯坦福科学家发现，长期抑制γ分泌酶会通过降低神经元胆固醇水平损害突触功能

分泌酶是A 产生过程中的重要酶之一，它负责处理淀粉样蛋白前体蛋白（APP）C端片段（CTF）到A 单体的关键一步。而家族性AD致病突变的两个关键基因PSEN1和PSEN2，编码的也正是 分泌酶的两个催化亚基。

这就使得 分泌酶成为AD治疗一度备受关注的靶点。

不过， 分泌酶功能相对复杂，有研究发现，除了APP之外， 分泌酶还切割多个不同底物，例如常见的Notch，这意味着它可能在发育、癌症发生等方面也有作用。

而多种以 分泌酶为靶点的新药的失败，也暗示我们， 分泌酶有不可代替的生理功能。

为了搞清楚 分泌酶在人类神经元中的功能，研究者们建立了两种不同的细胞模型，一是将人类胚胎（ES）诱导的兴奋性前脑神经元与 分泌酶抑制剂DAPT共孵育，二是敲除了ES中的PSEN1基因，二者分别代表着对 分泌酶的药理学和遗传学慢性抑制。不过这二者实际上都没有100%抑制 分泌酶功能。

考虑到 分泌酶的功能，研究者怀疑它的抑制会影响神经元发育。但是对细胞进行形态学分析之后，研究者发现神经元的轴突或树突形态没有太大变化，仅细胞体有所缩小。研究者认为，这可能是由于他们使用Ngn2的诱导方法绕过了正常的神经元早期分化。