Science子刊:靶向ACSL4,抑制铁死亡,防治铁死亡相关疾病 |
来源:生物世界 2024-04-05 14:40
该研究发现AS-252424是一种特异性和靶向性的ACSL4抑制剂,具有显著的抗铁死亡功能,并揭示了其在调控铁死亡中的潜在作用和分子机制,为铁死亡相关疾病的治疗提供了一种潜在治疗方法。江南大学无锡医学院黄亿、南京医科大学附属无锡人民医院高飞、中国科学技术大学XuWen等人在ScienceAdvances期刊发表了题为:Identification of a targeted ACSL4 inhibitor to treat ferroptosis-related diseases的研究论文。
该研究发现,AS-252424是一种特异性和靶向性的ACSL4抑制剂,具有显著的抗铁死亡功能,并揭示了其在调控铁死亡中的潜在作用和分子机制,为铁死亡相关疾病的治疗提供了一种潜在治疗方法。
近年来的研究表明,铁死亡在肿瘤抑制中发挥着至关重要的作用。例如,肿瘤抑制因子p53和BAP1通过抑制SLC7A11的表达来促进铁死亡,从而发挥其肿瘤抑制作用。此外,在治疗和放疗过程中,CD8+T细胞通过释放干扰素- (IFN- )并下调SLC3A2和SLC7A11的表达来促进脂质过氧化和铁死亡。花生四烯酸(AA)与IFN- 协同作用,以ACSL4依赖的方式诱导肿瘤细胞铁死亡,补充AA可促进免疫治疗。
虽然铁死亡有助于肿瘤抑制和免疫治疗,但过度铁死亡也可能导致多种疾病的发生,包括器官损伤、缺血/再灌注(I/R)损伤和神经退行性疾病等等,这表明铁死亡也可能是治疗这些疾病的潜在靶点。
随着对铁死亡机制的不断探索,现在已经发现了多种蛋白质可以通过限制脂质过氧化来抵御铁死亡,包括GPX4、FSP1和GCH1。GPX4通过将有毒的脂质过氧化物(L-OOH)转化为无毒的脂质醇(L-OH),在抑制铁死亡中发挥重要作用。FSP1与GPX4平行发挥铁死亡抑制作用,通过将亲脂性自由基捕获抗氧化剂(RTA)辅酶Q还原为辅酶Q来抑制脂质过氧化。GCH1通过促进其代谢衍生物四氢生物蝶呤/二氢生物蝶呤(BH4/BH2)的合成引起脂质重塑,这些代谢衍生物也捕获脂质过氧化物,从而独立于GPX4/GSH系统来抑制铁死亡。
除了这些促进脂质过氧化物清除的铁死亡抑制剂外,ACSL4是一种脂质代谢酶,能够增强脂质过氧化物的生成。ACSL4通过促进多不饱和脂肪酸(PUFA)向酰基辅酶A(acyl-CoA)的酯化,从而促进铁死亡。因此,ACSL4是治疗铁死亡相关疾病的重要药理学靶点。然而,目前还没有直接靶向ACSL4的化合物。
AS-252424(简称AS),作为一种选择性小分子PI3K 抑制剂,具有强大的抗PI3K 激酶活性。研究发现AS与抑制活性氧产物生成有关,但其在铁死亡中的作用尚不清楚。此外,AS以PI3K 非依赖的方式显著减少MCP-1蛋白的趋化作用,从而阻断中性粒细胞浸润,这提示了AS还存在其他靶点。
在这项研究中,研究团队通过对库的筛选,发现AS是一种有效的铁死亡抑制剂,AS在人类细胞和小鼠细胞中有效地抑制脂质过氧化和铁死亡。
AS-252424抑制RSL3-诱导的脂质过氧化和铁死亡
从机制上说,AS直接结合到ACSL4的464位谷氨酰胺以抑制其酶活性,从而抑制脂质过氧化和铁死亡。
研究团队使用基于纳米颗粒的递送系统递送AS,有效地减轻了小鼠模型中铁死亡介导的器官损伤,包括缺血/再灌注(I/R)诱导的肾脏损伤和急性肝损伤(ALI)。
AS-纳米颗粒对缺血/再灌注(I/R)诱导的肾脏损伤具有保护作用
AS-纳米颗粒治疗可预防ConA诱导的急性肝损伤(ALI)
总的来说,该研究发现AS-252424是一种特异性和靶向性的ACSL4抑制剂,具有显著的抗铁死亡功能,并揭示了其在调控铁死亡中的潜在作用和分子机制,为铁死亡相关疾病的治疗提供了一种潜在治疗方法。
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