研究揭秘CSN6如何调控肥胖人群肝细胞癌进展 |
来源:网络 2024-04-23 09:00
研究团队构建了患者来源的肿瘤异种移植模型,发现在CSN6高表达的肿瘤中, 靶向抑制HMGCS1提高了YAP1抑制剂的疗效。该研究确定了CSN6-HMGCS1-YAP1轴在介导HCC发生发展中的关键作用近日,附属第六医院胃肠病学研究所李孟鸿教授及其合作团队在Advanced Science(2022IF=15.1)杂志上发表了题为 CSN6-SPOP-HMGCS1 Axis Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression via YAP1 Activation 的研究论文。该研究发现COP9信号小体亚基6 (CSN6) 通过拮抗斑点型POZ蛋白 (SPOP) 泛素连接酶稳定HMGCS1,进而激活YAP1促进肿瘤的生长,为靶向肿瘤代谢异常的治疗提供了新思路。
目前,是一个全球性的健康问题,其发病率和死亡率在世界范围内不断上升,其中,肝 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 是最常见的肝癌形式,大约占肝癌总病例数的90%。超过90%的HCC病例发生在有慢性肝病的背景下,任何造成的病因都是HCC的危险因素,主要包括乙肝或病毒感染、慢性饮酒、或肥胖相关的病(Non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD) 等。随着肥胖的流行,NAFLD预计将成为未来HCC的主要原因,而升高是NAFLD相关癌症的重要指标之一,胆固醇由乙酰辅酶A经过30步酶促反应合成,即甲羟戊酸 (MVA) 合成途径。研究靶向胆固醇合成途径,有利于发现更加安全有效的NAFLD相关HCC的治疗方案与策略。
研究团队采用大数据进行联合肝癌组织微阵列组化分析,发现CSN6在肿瘤组织中表达上调且与病人生存率低显著相关。进一步,采用CRISPR-Cas9基因编辑系统构建肝脏特异性CSN6基因敲除小鼠,通过构建原位肝癌自发模型,研究团队发现肝脏特异性敲除CSN6可抑制肝脏肿瘤生长,并降低小鼠血液胆固醇水平,这提示CSN6在肝癌发生发展中发挥重要作用。
为了阐明CSN6在肝癌中的作用机制,研究团队通过免疫共沉淀质谱和定量蛋白质组学分析,确定了68个潜在的CSN6直接作用靶点,并发现CSN6直接结合并调控HMGCS1(MVA合成相关途径关键酶,催化乙酰乙酰辅酶A,生成 -羟基- -甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA))的蛋白质水平。进一步,发现CSN6可以调节MDM2的稳定性,从而破坏E3连接酶SPOP的稳定性,对抗SPOP介导的HMGCS1的泛素化和降解过程。因此,CSN6调控HMGCS1蛋白的稳定性,进而促进MVA途径和YAP1的转录激活,从而促进肿瘤的恶性进展。本研究第一次鉴定两个知名E3连接酶MDM2和SPOP之间存在相互调控,发现MDM2为知名抑癌基因SPOP的E3连接酶,提示SPOP除了在肿瘤突变之外,其低表达也是诱发肿瘤的重要因素之一。
最后,研究团队构建了患者来源的肿瘤异种移植模型,发现在CSN6高表达的肿瘤中, 靶向抑制HMGCS1提高了YAP1抑制剂的疗效。该研究确定了CSN6-HMGCS1-YAP1轴在介导HCC发生发展中的关键作用。
综上,该研究通过临床组织芯片,基因敲除小鼠和蛋白质组学等手段,鉴定了肥胖以及NAFLD相关肝癌发生发展的分子机制,解释了脂代谢异常与肝癌进展的潜在原因,为NAFLD相关HCC患者的临床治疗提供了潜在的指导策略与方法。
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载-> 医药网新闻- 相关报道
-
- 《自然》子刊:怀孕对大脑的影响,实在是太大了!科学家首次全程记录孕期大脑变化,发现大脑皮层变薄、灰质/海马萎缩 (2024-09-20)
- 给T细胞‘加加油’!Cell:基于线粒体转移技术增强T细胞中的线粒体活性,可增加抗肿瘤免疫力 (2024-09-20)
- 《癌症通讯》:又现一员促癌大将!复旦中山医院团队揭示调控乳酸代谢,帮癌细胞教唆巨噬细胞促癌的重要靶点 (2024-09-19)
- Nature:科学家成功结合人工智能技术和连接组的潜能来预测大脑细胞的活性 (2024-09-19)
- Nat Immunol:效应T细胞衰减与慢性乙肝控制相关 (2024-09-19)
- NCB:实体肿瘤诱发两类系统性B细胞异常:揭示免疫治疗新挑战 (2024-09-19)
- 研究发现与大脑认知功能相关的人脑特异细胞群 (2024-09-19)
- Cell:不只是燃烧产热,王丹丹等发现棕色脂肪还发挥保护血糖代谢的作用 (2024-09-19)
- 神药“二甲双胍”究竟几分真假?多项研究表明:二甲双胍能够降血糖、抗衰老,但也会诱发诸多副作用,例如肝中毒、乳酸中毒 (2024-09-19)
- Nature:浙江大学王迪/池哲勖团队揭示利用炎症促进损伤或衰老组织修复的新机制 (2024-09-18)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040