Gut

香港中文大学于君团队在Gut在线发表题为 Targeting squalene epoxidase restores anti-PD-1 efficacy in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-induced hepatocellularcarcinoma 的研究论文，该研究靶向角鲨烯环氧化酶在代谢相关的脂肪性肝炎诱导的肝中恢复抗PD-1的功效。与野生型小鼠相比，肝细胞特异性Sqletg小鼠的MASH-HCC.负荷显著增加，肿瘤浸润功能IFN- +和颗粒酶B+ CD8+T细胞减少，而Arg-1+髓源性抑制细胞(MDSCs)富集。相反，肝细胞特异性敲除SQLE抑制肿瘤生长，细胞毒性CD8+T细胞增加，Arg-1+MDSCs减少，推断SQLE促进MASH-HCC的抑制。

从机制上讲，SQLE驱动的在肿瘤微环境中的积累是其对CD8+ T细胞和MDSCs影响的基础。SQLE及其代谢产物胆固醇通过诱导线粒体功能障碍损害CD8+ T细胞活性。体外去除胆固醇可消除SQLE过表达MASH-HCC细胞上清对CD8+ T细胞抑制和MDSC激活的作用，而补充胆固醇对CD8+ T细胞和经SQLE敲除上清处理的MDSCs具有截然不同的作用。基因消融或药物抑制剂特比萘芬靶向SQLE可挽救MASH-HCC模型中抗PD-1治疗的疗效。因此，SQLE通过减弱CD8+ T细胞功能和增强免疫抑制MDSCs，诱导MASH-HCC的抗肿瘤反应受损。SQLE是促进抗PD-1免疫治疗MASH-HCC的一个有希望的靶点。