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Cell:小分子化合物ESI1有望实现髓鞘再生

来源:100医药网 2024-05-22 14:04

本研究展示了一个概念证明,即逆转受损大脑中存在的少突胶质细胞的沉默活性可以实现髓鞘再生。

在一项新的研究中,当使用一种名为ESI1的新型蛋白功能抑制剂治疗时,模拟症(MS)症状的小鼠和实验室制备的人类脑细胞都显示出了再生至关重要的可以保护健康轴突功能的髓鞘外膜(myelin coating)的能力。这一突破性进展似乎克服了长期以来一直阻碍人们试图逆转神经损伤的困难,其中这种神经损伤会剥夺多发性硬化症患者的运动控制能力,并随着年龄的增长逐渐削弱许多人的认知功能。相关研究结果发表在2024年5月9日的Cell期刊上,论文标题为 Small-molecule-induced epigenetic rejuvenation promotes SREBP condensation and overcomes barriers to CNS myelin regeneration 。

论文共同通讯作者、辛辛那提儿童医院脑研究专家Q. Richard Lu 博士说, 目前,还没有有效的疗法来逆转多发性硬化症等破坏性脱髓鞘疾病中的髓鞘损伤。这些发现意义重大,因为它们提供了新的治疗途径,有可能将治疗重点从仅仅控制症状转移到积极促进髓鞘的修复和再生。

扫清障碍,促进康复

推动这一新发现的一个关键见解是观察到被多发性硬化症破坏的大脑区域仍然拥有修复髓鞘损伤所需的一种类型的细胞,但这种疾病激活了抑制这种修复功能的其他细胞类型和信号。

大脑中这些有用的细胞被称为少突胶质细胞(oligodendrocyte),负责制造髓鞘(myelin),其中髓鞘包裹着神经细胞中称为轴突的电缆状部分,就像电线周围的塑料绝缘层一样。当保护性髓鞘受损时,无论是疾病还是年龄的磨损,神经信号都会中断。根据受损神经的走向,这种信号中断会影响运动、视觉、思维等。

从根本上说,这些作者找到了一种方法,能让沉默的修复过程不再沉默,让少突胶质细胞自由地完成它们的工作。

确定修复沉默过程中涉及的基因变化和信号,并找到能逆转沉默的小分子化合物是一项复杂的工作。该项目历时五年,共有四位论文共同第一作者和29位共同作者参与,他们分别来自辛辛那提儿童医院、辛辛那提大学和其他14个机构,包括澳大利亚、中国、德国、印度、新加坡和英国的大学。

确定阻碍多发性硬化症中髓鞘生成的机制

对储存的尸检组织进行分析后发现,多发性硬化症病灶内的少突胶质细胞缺乏一种名为H3K27ac的活化组蛋白标记,而与基因活动沉默相关的另外两种抑制性组蛋白标记H3K27me3和H3K9me3却较高水平地表达。

找到能逆转沉默的化合物

这些作者搜索了一个包含数百种已知靶向可以改变基因表达并影响沉默的少突胶质细胞的酶的小分子的化合物文库。他们确定化合物ESI1(epigenetic-silencing-inhibitor-1)的作用比他们考虑过的其他化合物强近五倍。

这种化合物能将少突胶质细胞中所需的 H3K27ac 组蛋白标记水平提高三倍,同时大幅降低两种抑制性组蛋白标记 H3K27me3和H3K9me3的水平。此外,这项新研究还揭示了ESI1能促进细胞核内产生称为 生物分子凝聚物(biomolecular condensates) 的特殊无膜调控中心,从而控制脂肪和水平。这些无膜调控中心可作为中心点,促进制造髓鞘(神经纤维的重要组成部分)所需的必需脂肪和胆固醇的产生。

在小鼠和实验室培育的人体组织中展示益处

在衰老小鼠和模拟多发性硬化症的小鼠中,ESI1 治疗都能促进髓鞘的生成,并改善丧失的神经功能。他们的测试包括追踪基因激活、测量轴突周围的新生髓鞘,以及观察治疗后的小鼠在水迷宫中的导航速度更快。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.04.005

然后,这些作者在实验室培育的人类脑细胞上测试了这种治疗方法。他们使用了一种大脑类器官 髓鞘类器官(myelin organoids),它比完整的大脑要简单得多,但仍能产生复杂的髓鞘细胞(myelinating cell)。他们指出当髓鞘类器官暴露于ESI1时,髓鞘细胞的髓鞘发生延长。

临床意义和下一步研究

多发性硬化症是几种主要神经退行性疾病中最常见、最著名的一种。Lu说,这些新发现可能会引发一种新的方法来阻这种疾病的退化效应。

髓鞘再生治疗可能也有助于大脑和脊髓损伤患者的康复。不过,这项研究最深远的意义在于,有可能利用ESI1或类似化合物来帮助减缓甚至逆转衰老过程中经常出现的认知能力丧失。Lu说,许多研究表明,髓鞘损失在与年龄相关的认知功能丧失中起着一定的作用。

但是,还需要更多的研究来确定是否可以启动人体临床试验,以评估ESI1作为一种潜在的抗衰老药物的作用。

不过,要确定是否可以启动人体临床试验来评估ESI1作为一种潜在的治疗方法,还需要进行更多的研究。例如,可能需要通过调整剂量和治疗时间或在特定时间窗口使用 脉冲疗法(pulsed therapy) 来调节ESI1的效果。还需要进行更多的研究,以确定是否可以从头开始设计出比 ESI1 更有效的化合物。

Lu 说, 这项研究只是一个开始。在发现ESI1之前,大多数科学家认为多发性硬化症中的髓鞘再生失败是由于前体细胞发育停滞所致。如今,我们展示了一个概念证明,即逆转受损大脑中存在的少突胶质细胞的沉默活性可以实现髓鞘再生。 (100yiyao.com)

参考资料:

Xuezhao Liu et al. . Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.04.005.

Small Molecule Shows Early-Stage Promise for Repairing Myelin Sheath Damage

https://scienceblog.cincinnatichildrens.org/small-molecule-shows-early-stage-promise-for-repairing-myelin-sheath-damage/

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