NADPH对FSP1肉豆蔻酰化的调节:抑制铁死亡的新机制 |
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来源:100医药网 2024-05-25 15:49
本研究系统地阐明了外源补充NADPH通过直接与NMT2结合上调FSP1 N-肉豆蔻酸化,从而触发铁死亡防御信号的分子机制。这为NADPH用于治疗涉及铁死亡的神经退行性疾病提供了理论基础。神经退行性疾病的典型表现是脂质过氧化和铁稳态紊乱。使用铁络合剂和过氧化脂质捕捉剂的研究初步证实了铁下垂参与神经退行性变。治疗策略主要集中在减少铁超载上。虽然这些螯合剂在体外显示了有效性,但它们在临床治疗中受到限制,因为它们没有足够的能力穿越血脑屏障。
铁络合剂的长期临床应用,如去铁胺(DFO),可能会导致全身性金属离子衰竭,导致和相关并发症。临床应用铁络合剂治疗神经疾病需要严格的以避免不利的结果。先进的替代疗法将是治疗神经损伤,如缺血性损伤和神经退行性疾病的一条充满希望的途径。
兴奋性毒性发生在中风和神经退行性疾病中,被广泛认为是一种氧化和铁依赖的过程。大剂量谷氨酸通过抑制Xc-半胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白活性阻断半胱氨酸输入。然而,除了谷氨酸本身的功能外,激活谷氨酸受体在铁死亡中的作用仍不完全清楚。为了获得全面的认识,有必要区分谷氨酸作为代谢物的不同功能和铁死亡过程中的兴奋性毒性级联信号。
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近日,来自苏州大学药学院的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为 Regulation of FSP1 myristoylation by NADPH: A novel mechanism for ferroptosis inhibition 的文章,该研究综述了NADPH对FSP1肉豆蔻酰化的调节:抑制铁死亡的新机制。
兴奋性毒性是神经退行性疾病中普遍存在的一种病理事件。铁死亡在兴奋性毒性发病机制中的作用仍不清楚。转录组分析表明,细胞质中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)水平的降低与铁中毒诱导物的易感性有关。
KA诱导的兴奋性毒性引起铁死亡
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在本研究中,研究者发现外源NADPH除了是还原剂外,还与N-肉豆蔻酰转移酶2(NMT2)相互作用,上调N-肉豆蔻酰化铁下垂抑制蛋白1(FSP1)。NADPH增加膜定位的FSP1,并增强对铁下垂的抵抗力。
NMT2的Arg-291在NADPH-NMT2-FSP1轴介导的铁死亡抑制中起关键作用。这项研究表明,NMT2通过连接NADPH水平和神经元对铁死亡的敏感性而发挥关键作用。研究者提出了NADPH调节N-肉豆蔻酰化的机制,这对铁死亡和疾病的治疗具有重要的意义。
NADPH与NMT2的Arg-291结合增强其肌酸转移酶活性
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综上所述,本研究系统地阐明了外源补充NADPH通过直接与NMT2结合上调FSP1 N-肉豆蔻酸化,从而触发铁死亡防御信号的分子机制。这为NADPH用于治疗涉及铁死亡的神经退行性疾病提供了理论基础。研究者提出了NADPH调节N-肉豆蔻酰化的机制,这对铁死亡和疾病的治疗具有重要意义。( 100yiyao.com)
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