上海交大邹强团队等颠覆性发现，膳食果糖竟促进抗肿瘤免疫反应

来源：生物世界 2024-07-18 10:16

研究揭示了果糖-脂肪细胞瘦素-CD8+T细胞轴是一条免疫内分泌通路，有助于T细胞介导的抗肿瘤免疫，提供了膳食果糖与CD8+T细胞抗肿瘤效应功能之间的机制联系。

上海交通大学医学院邹强、上海交通大学医学院附属胸科医院孙加源、上海交通大学医学院附属赵任、上海交通大学医学院叶幼琼等人在CellMetabolism期刊发表了题为：Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+T cell responses的研究论文。

该研究揭示了膳食果糖介导的脂肪细胞代谢驱动抗肿瘤CD8+T细胞反应，提示我们果糖-瘦素轴可能用于癌症治疗。

该研究使用了集萃药康自主产权的Rag1-KO(T004753)、Slc2a5-flox(T052322)、Lepr-flox(T052367) 小鼠。

肿瘤微环境（TME）中的先天免疫细胞和适应性免疫细胞具有促肿瘤和抗肿瘤作用。CD8+T细胞作为适应性免疫系统的主要组成部分，通过直接杀伤或诱导其他免疫细胞的抗肿瘤反应来实现抗肿瘤功能。然而，肿瘤浸润的CD8+T细胞往往表现出增殖和效应功能的进行性丧失，导致肿瘤细胞免疫逃逸。

靶向PD-1、CTLA-4和TIM-3等抑制分子，可以重新激活肿瘤内CD8+T细胞的抗肿瘤活性，从而治疗多种类型的癌症。但值得注意的是，膳食果糖如何影响先天和适应性抗反应仍不清楚。

研究团队首先使用多种肿瘤细胞系在小鼠上构建肿瘤模型，发现饲喂果糖组的小鼠肿瘤生长显著减缓，小鼠的生存率显著提高。对肿瘤组织中的T细胞进行测序并聚类分析发现：果糖组小鼠肿瘤中的CD8+T细胞耗竭显著减少，CD8+Tmem细胞比例升高。为了确认CD8+T细胞的关键作用，研究团队使用Rag1-KO (T004753)小鼠进行果糖饲喂-肿瘤移植实验，发现果糖对肿瘤的抑制作用消失了（图1）。结合其他实验结果，研究团队确认CD8+T细胞在果糖抑制肿瘤的过程中发挥关键作用。

图1：膳食果糖在体内促进抗肿瘤T细胞免疫反应

在饲喂果糖组，小鼠血液中的果糖浓度显著升高。为了探究血液中果糖对CD8+T细胞的促进作用是通过直接方式还是间接方式，研究团队使用Slc2a5-flox(T052322)小鼠特异性敲除T细胞的果糖转运蛋白GLUT5，发现果糖组小鼠的肿瘤生长依然被抑制，并且CD8+T的抗肿瘤作用依然很强，说明果糖是通过间接方式促进T细胞的抗肿瘤作用（图2）。

图2：膳食果糖间接靶向T细胞以抑制肿瘤生长

在发现果糖是通过间接方式促进T细胞抗肿瘤后，研究团队对小鼠血液进行检测分析，发现果糖组小鼠血液中的瘦素（Leptin）显著增多。为了确认瘦素的作用，研究团队使用Lepr-flox (T052367) 小鼠特异性敲除T细胞的瘦素受体，发现果糖的抗肿瘤作用消失（图3）。因此，研究团队得出结论：膳食果糖通过瘦素信号通路促进T细胞的抗肿瘤作用。

图3：膳食果糖通过瘦素增强抗肿瘤T细胞反应

总的来说，这项研究揭示了果糖-脂肪细胞瘦素-CD8+T细胞轴是一条免疫内分泌通路，有助于T细胞介导的抗肿瘤免疫，提供了膳食果糖与CD8+T细胞抗肿瘤效应功能之间的机制联系，扩展了我们对膳食果糖调控抗肿瘤免疫反应的分子机制的理解。这些发现提示了我们，果糖-瘦素轴可能用于癌症免疫治疗。

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