Science子刊：Aaron Johnson/程功团队揭示感染和慢性疾病激活的系统性“大脑

来源：生物世界 2024-07-21 14:02

该研究表明，感染和慢性疾病激活了一个系统性大脑-肌肉信号轴，在该信号轴中，中枢神经系统（CNS）来源的细胞因子绕过连接组，直接调节肌肉生理，突出了IL-6作为疾病相关肌肉功能障碍的治疗靶点。

圣路易斯华盛顿大学Aaron Johnson与清华大学程功团队联合复旦大学、深圳湾实验室、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、NIH以及佛罗里达大学等机构的研究人员合作，在Science Immunology期刊发表了题为：Infection and chronic disease activate a systemic brain-muscle signaling axis that regulates muscle function的研究论文。

该研究发现了首个独立于神经连接体（Connectome），由系统的分泌性因子对肌肉生理功能的的直接调控机制。

研究团队借助果蝇，构建了大肠杆菌脑部感染模型。结果显示，细菌感染虽然在24小时内被迅速清除，且感染仅仅局限于大脑，但却可以诱发长期的肌无力症状，表现为运动失能、肌肉线粒体膜电位的丧失以及肌肉线粒体复合体酶活的降低。

传统观点认为，大肠杆菌感染会激活IMD通路（人类TNF- 同源通路），促进包括抗菌肽在内基因表达上升，诱发神经元凋亡，进而导致肌无力的发生。结果表明，直接激活IMD通路，确实可以诱发运动失能，但并不会直接影响肌肉的生理功能。这些结果提示，细菌感染可能通过不依赖于 IMD-抗菌肽-神经元凋亡 的途径，直接影响肌肉生理功能。

进一步研究显示，大肠杆菌感染，新冠毒力蛋白ORF3a以及阿尔茨海默症等多种情况下，均会诱发大脑内活性氧（ROS）上调，激活JNK通路，促进Upd3（IL-6同源蛋白）表达并进入循环系统，最终作用于肌肉组织，激活JAK/STAT通路，导致肌肉细胞线粒体失能，最终呈现出肌无力的症状。该过程被命名为 系统性大脑-肌肉信号轴 。该机制不仅在疾病之间具有高度的一致性，且在哺乳动物中高度保守。研究团队利用腺病毒载体，在小鼠大脑中表达新冠蛋白ORF3a，从而诱导类似于长新冠的症状。ORF3a会诱发大脑内炎症风暴和神经元凋亡，促进包括IL-6等在内的炎性因子的上调。IL-6可穿透血脑屏障，诱发小鼠肌无力的发。

中枢神经系统的感染激活Upd3介导的大脑-肌肉信号轴

总的来说，该研究表明，感染和慢性疾病激活了一个系统性大脑-肌肉信号轴，在该信号轴中，中枢神经系统（CNS）来源的细胞因子绕过连接组，直接调节肌肉生理，突出了IL-6作为疾病相关肌肉的治疗靶点。鉴于系统性大脑-肌肉信号轴在不同物种和疾病间高度保守性，该研究为治疗神经系统疾病并发性肌无力，提供了一个统一的潜在靶点，具有高度的科学意义和临床转化价值。

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