Sci Immunol:新研究揭示维多珠单抗治疗溃疡性结肠炎的新机制!它通过靶向肠道相关淋巴组织阻止B细胞和T细胞进入 |
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来源:100医药网 2024-07-25 09:20
研究人员说,“在这项研究中,我们旨在描述抗α4β7抗体疗法对溃疡性结肠炎患者粘膜和循环免疫系统的影响,并确定治疗反应的相关因素。我们分析了五组不同的溃疡性结肠炎患者的免疫细胞变化。”单克隆抗体(简称单抗)已成为抗击癌症、传染病和自身性疾病不可或缺的药物。但是,在此之前,一种针对(ulcerative colitis)开发的主要单抗的作用机制却一直难以捉摸。这种抗体称为维多珠单抗(vedolizumab, VDZ),其处方药的品牌名称为Entyvio,已于2014年5月20日获得美国食品药品局()的批准。2014年5 月 27 日,该药获得了欧盟委员会的绿灯,2014年5 月 28 日在日本也获得了绿灯。它是武田药品公司开发的产品。
尽管VDZ是一种一线药物,并已在世界各地成功开处方,但其更广泛的作用机制仍不清楚。这种药物通过与它旨在靶向的细胞部位结合而起作用,但免疫学家怀疑这种药物的强大活性还有其他原因。究竟是什么原因,这需要一项由患者、医生和跨学科科学家团队参与的全面研究。
在一项新的研究中,西奈山伊坎医学院的Pablo Canales-Herrerias博士及其研究团队指出深入、全面地了解这种药物的作用原理至关重要。在研究开始时,Canales-Herrerias团队就已知道VDZ会作用于 4 7整合素,这是一种跨膜粘附分子。他们还知道,当这种药物与它的靶点相互作用时,溃疡性结肠炎就会得到控制。为了进一步了解 VDZ 的活性,Canales-Herrerias团队与全球科学家团队一起协助开展研究,帮助揭示 VDZ 的基本作用机制。相关研究结果近期发表在Science Immunology期刊上,论文标题为 Gut-associated lymphoid tissue attrition associates with response to anti- 4 7 therapy in ulcerative colitis 。
Canales-Herrerias在这篇论文中写道, 尽管VDZ是治疗溃疡性结肠炎的一线药物,但我们对其作用机制的理解仍然不够精确。VDZ抑制促炎T细胞向肠道效应位点迁移的主要假设尚未得到证实。
为了揭示成功的单抗药物活性背后的精确分子活动,Canales-Herrerias及其同事们分析了接受VDZ治疗的溃疡性结肠炎患者的肠道活检组织和外周血。有趣而令人惊讶的是,他们发现 VDZ 还能靶向肠道相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue, GALT)。他们通过一条重要线索了解到这一点:经 VDZ 治疗的患者肠道组织中的初始 B 细胞(na ve B cell)和初始 T 细胞(na ve T cell)减少,循环中的 7+肠道归巢浆母细胞(gut-homing plasmablast)减少。
这些作者从根本上发现,VDZ靶向GALT,从而达到治疗效果。VDZ能缩小GALT,阻止其产生炎症细胞,尤其是IgG+浆细胞。他们的研究结果表明,靶向诸如GALT之类的免疫细胞诱导部位对治疗炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)非常重要。
溃疡性结肠炎是IBD的一种,而克罗恩病是IBD的另一种。在这两种IBD形式中,溃疡性结肠炎是最常见的一种。它是一种以炎症和溃疡为特征的结肠慢性疾病,其症状包括腹泻、血便、严重痉挛和体重减轻。这种疾病会影响结肠内壁,症状从轻微到严重不等。
图片来自Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.adg7549
溃疡性结肠炎患者的病情会在发作和缓解的过程中时好时坏。溃疡性结肠炎患者罹患的风险较高。据美国国立卫生研究院的估计,仅在美国,全国就有多达 90 万人可能患有溃疡性结肠炎。2023 年 8 月,发表在期刊上的一篇论文指出,全球有 500 万溃疡性结肠炎病例,而且发病率在全球范围内不断上升。
所有参与这项研究的患者均来自纽约市,并根据伦理准则从西奈山医院的IBD中心、消化内科和消化内窥镜部门招募。根据研究中的数据,该研究方案得到了西奈山机构审查委员会的批准。
在研究过程中,Caneles-Herrerias 及其同事们发现,从接受 VDZ 治疗的溃疡性结肠炎患者身上采集的循环血液和肠道活检组织显示,结肠中的初始B 细胞和初始T 细胞减少了。他们在用抗 4 7抗体治疗的小鼠模型中证实了这一发现,这种抗体限制了B细胞和T细胞进入GALT。对这种药物有反应的患者表现出GALT缩小的迹象,循环和肠道IgG+浆细胞减少,而这些细胞通过Fc R依赖性信号通路导致肠道炎症。
Canales-Herrerias说, 在这项研究中,我们旨在描述抗 4 7抗体疗法对溃疡性结肠炎患者粘膜和循环免疫系统的影响,并确定治疗反应的相关因素。我们分析了五组不同的溃疡性结肠炎患者的免疫细胞变化。
这些作者得出结论:GALT靶向代表了 4 7靶向疗法以前未被认识到的作用机制,对未来这种治疗模式具有重大意义。(100yiyao.com)
参考资料:
Pablo Canales-Herrerias et al. . Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.adg7549.
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