Science子刊:CAR |
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来源:生物世界 2024-07-26 09:32
这项研究证明了CD5是CAR-T细胞的关键负调控因子,并且是过继T细胞免疫疗法的潜在免疫检查点。宾夕法尼亚大学的研究人员在 Science 子刊ScienceImmunology上发表了题为:CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies的研究论文。
该研究发现,CD5抑制了细胞的活化,而使用CRISPR-Cas9基因敲除CD5可增强CAR-T细胞在多种血液和实体瘤模型中的抗肿瘤作用。从机制上讲,在临床前模型中,CD5敲除推动了T细胞效应功能增强,细胞毒作用、体内扩增和持久性增加,且没有明显毒性。
这些发现表明,CD5是T细胞功能的关键抑制因子,也是过继T细胞疗法的潜在免疫检查点。
过继T细胞疗法临床成功的主要障碍之一是T细胞活化不理想,以及由于T细胞导致输注后缺乏持久性。因此,减少对CAR激活的抑制可能会增强过继T细胞疗法的疗效。
在这项最新研究中,研究团队探索了富含半胱氨酸的清道夫受体家族的CD5。CD5与T细胞受体(TCR)复合物相关联,并通过包括SHP1、CBL和CBL-B在内的几种介质抑制其激活。之前的研究已经表明,肿瘤特异性T细胞可以通过下调CD5的表达来增强TCR信号转导,从而经历一个快速的瘤内适应过程。此外,在长期暴露于抗原的外周无反应性CD8+T 细胞中观察到CD5表达增加。与野生型小鼠相比,CD5缺陷小鼠对B16瘤的肿瘤控制有所改善。
之前已有研究评估了CD5缺失作为一种策略,以避免靶向CD5本身的CAR-T细胞中的自相残杀,因为CD5也在正常T细胞中表达。然而,在过继转移的T细胞中基因敲除CD5作为增强其他基于T细胞的免疫疗法的策略尚未得到研究,并且CAR-T细胞中CD5抑制的机制尚不清楚。
在这项最新研究中,研究团队在靶向多种血液恶性肿瘤和实体瘤模型的CAR-T细胞和TCR-T细胞中测试了CD5基因敲除。
研究团队观察到这些过继转移的T细胞的抗肿瘤效果有显著增强,这与T细胞的扩增和持久性增强有关。而且,观察到的抗肿瘤效果超过了PD-1敲除的效果,PD-1敲除是目前正在进行的过继T细胞疗法临床试验中最常靶向的基因缺失。
敲除CD5的CAR-T与敲除PD-1的CAR-T细胞治疗的比较
从机制上讲,研究团队观察到CD5敲除的CAR-T细胞中T细胞活化相关通路在RNA水平上表达上调,以及细胞毒性机制基因的表达增强。
总的来说,这项研究证明了CD5是CAR-T细胞的关键负调控因子,并且是过继T细胞免疫疗法的潜在免疫检查点。
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