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在基因组中,转录因子(transcription factors, TFs)通过特定序列的结合位点来调控基因表达。然而,不同TFs在基因启动子(promoters)和增强子(enhancers)中的结合位点常常呈现出相似的组合,这些结合位点如何编码多种重叠的基因表达程序仍然是一个重要的研究课题。
每个细胞都以独特的方式解释相同的基因组,这一过程的核心是序列特异性TFs,它们通过基因组中的调控序列语法来组织调控程序。然而,这些调控程序是如何编码的仍然大多不明。许多调控元件包含相似的TFs序列模式,大多数TFs广泛结合于调控序列,基因调控结果却因而变化不大。这导致我们目前难以仅从DNA序列预测基因表达模式,并且对大多数人类基因转录的调控方式还不清楚。之前的研究表明,TF结合位点的间距、方向和拷贝数,以及TF结合位点的亲和力,均能影响转录输出。然而,关于TF结合位点如何构建基因调控程序的普遍规律仍然很少,这限制了合理解释基因组或理解调控序列中突变对基因调控或疾病表现的影响。
7月17日Nature的研究报道 Position-dependent function of human sequence-specific transcription factors ,通过研究人类序列特异性转录因子在不同转录起始位点(transcription start sites, TSSs)的功能,揭示了TFs对转录起始的影响是位置依赖的。通过分析TF结合位点相对于TSS的位置,研究人员发现了多个具有高度优选位置的序列模式。
该研究利用自然遗传变异、内源性TF蛋白水平的扰动以及大规模并行分析自然和合成的调控元件的方法,展示了TFs结合对转录起始的影响是位置依赖的。具体而言,研究人员发现在不同的TSSs附近,某些TFs的结合位点具有显著的定位偏好。例如,NRF1、NFY和Sp1等经典激活因子不仅能够激活也能够抑制转录起始,其功能取决于它们相对于TSS的精确位置。该研究还展示了这些TFs和它们的间距共同引导了转录起始的位置和频率。这些发现揭示了相似的TF结合位点组合如何根据其空间配置产生不同的基因调控结果,并说明了DNA序列多态性可能如何导致转录变异和疾病。
该研究发现在转录起始点周围,TF结合位点的偏好位置是这些因子功能的反映,体现了它们在调控转录起始中的多种机制作用。该研究揭示了如何通过结合位点的空间配置来解码基因组中的调控信息,这对于理解基因调控和非编码DNA突变如何导致疾病有重要意义。
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