J Adv Res:青蒿素抑制Piezo1的激活和小鼠骨关节炎的进展 |
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来源:100医药网 2024-07-29 09:57
该研究确定了Piezo1在促进骨关节炎发生和进展中的关键作用,提供了一种骨关节炎潜在治疗方法。骨(OA)是一种累及关节软骨、滑膜和软骨下骨的慢性全关节疾病,关节软骨退变是OA的主要病理特征。流行病学研究表明,全球OA患病率从1990年的4.71%上升到2019年的6.85%,患者人数增加了113.25%。中国OA患病率从1990年的4.53%上升到2019年的6.94%,患者人数显著增加了156.58%。在患病率方面,中国OA的发病率在近30年快速上升。
据估计,全球有超过3亿人患有OA,每年造成约3000亿美元的医疗费用和收入损失。随着人口老龄化和肥胖问题的加剧,OA的发病率和致残率逐年上升,已成为全球面临的重要公共卫生问题之一。由于对其发病机制了解不足,目前仍缺乏针对性的OA治疗。因此,迫切需要探索OA病理的分子机制并确定对抗这种毁灭性疾病的靶点。
OA的危险因素包括但不限于衰老、关节损伤、肥胖和遗传。其中,机械应力异常是OA患者关节软骨损伤的关键危险因素。关节软骨具有承受和分散应力的功能。正常的机械负荷对于维持关节软骨的结构和功能非常重要,而异常的机械应力会导致软骨基质代谢失衡,发生软骨退变,从而导致骨关节炎损伤。软骨细胞作为关节软骨中唯一的细胞类型,通过机械转导将机械刺激转化为生化信号,从而调节软骨代谢。
Piezo1是一种大的跨膜蛋白,在不同物种中高度保守。Piezo1是细胞感知和响应机械刺激的关键分子。在应力刺激下,Piezo1通过变形使Ca2+流入细胞,进而将机械信号转化为生化和生物信号。最近,来自不同群体的各种研究表明,Piezo1表达和激活的改变在骨和软骨疾病中的重要作用。异常应力激活Piezo1导致软骨细胞活性降低或死亡,与软骨损伤密切相关。然而,Piezo1表达和激活的改变是否在OA发病机制中起作用仍不清楚。
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近日,来自南方科技大学医学院的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为 Piezo1 activation accelerates osteoarthritis progression and the targeted therapy effect of artemisinin 的文章,该研究确定了Piezo1在促进骨关节炎发生和进展中的关键作用,提供了一种骨关节炎潜在治疗方法。
骨关节炎是一种毁灭性的全关节疾病,影响全球大量人口,目前尚无治愈方法;其机制仍不明确,异常机械应力是的主要病理因素。本研究旨在探讨Piezo1活化对骨性关节炎发生发展的影响,探讨Piezo1靶向骨性关节炎的治疗方法。研究者测定了Piezo1在人OA软骨和实验性OA小鼠中的表达水平,利用软骨细胞中Piezo1基因缺失或关节内注射Piezo1激活剂Yoda1的小鼠来确定对dmm诱导的OA进展的影响。研究了青蒿素(一种有效的抗疟药物)对Piezo1活化、软骨细胞代谢和OA病变的影响。
人和小鼠OA关节软骨软骨细胞中Piezo1表达上调
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研究结果表明:在人OA和dmm诱导的小鼠OA软骨中,Piezo1在关节软骨细胞中的表达升高,软骨细胞中的Piezo1缺失在很大程度上减弱了dmm诱导的oa样表型。相反,关节内注射Yoda1会加重小鼠膝关节OA病变。PIEZO1激活增加,而PIEZO1 siRNA敲低降低,RUNX2和分解代谢酶MMP13和ADAMTS5在原代人关节软骨细胞中以PI3K-AKT依赖的方式表达。
研究者已经提供了强有力的证据支持ART是一种新型有效的Piezo1激活抑制剂,用于原发性OA-HACs和所有被检测的细胞系,包括人内皮HUVEC细胞、ATDC5软骨细胞样细胞和MLO-Y4骨细胞样细胞。体外实验结果证实,ART可降低yoda1诱导的OA- hacs中OA相关基因及p-PI3K和p-AKT蛋白水平的升高,减轻dmm诱导的小鼠OA病变。
Piezo1活化加速骨关节炎进展及青蒿素的效果
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综上所述,本研究者证明了Piezo1在人OA关节软骨的关节软骨细胞中高度表达,在成年小鼠中,删除软骨细胞中Piezo1的表达可减轻OA损伤,而激活Piezo1可加重OA损伤。研究者进一步证明青蒿素(ART),一种有效的抗疟疾药物,抑制Piezo1的激活和小鼠OA的进展。( 100yiyao.com)
参考文献:
Donghao Gan et al. Piezo1 activation accelerates osteoarthritis progression and the targeted therapy effect of artemisinin. J Adv Res. 2024 Aug:62:105-117. doi: 10.1016/j.jare.2023.09.040.
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