《自然》子刊:刷新认知!科学家首次证实,少突胶质细胞竟会产生Aβ促进阿尔茨海默病 |
来源:奇点糕 2024-08-09 11:41
两个研究首次在体内证实,少突胶质细胞产生的Aβ对阿尔茨海默病Aβ病理的进展有重要促进作用。这一发现,有望打破神经元是Aβ主要或唯一来源的传统认知,为阿尔茨海默病新药的研发提供新靶点。由德国马克斯 普朗克多学科科学研究所Klaus-Armin Nave、Andrew Octavian Sasmita和Constanze Depp领衔的研究团队,在著名期刊《自然 神经科学》杂志发表一项重要研究成果,有望改变上述传统认知。
他们基于人类神经组织测序数据和AD小鼠模型,首次在体内证实少突胶质细胞(OL)也是A 产生的重要来源,尽管兴奋性神经元产生的A 是斑块形成所必需的。这一发现对于的治疗和预防有重要意义。
▲论文首页截图
实际上,在这个研究之前,已经有几个研究发现体外培养的少突胶质细胞可以产生A 。
考虑到少突胶质细胞是髓鞘的重要组成部分,而髓鞘的变化与阿尔茨海默病有关,Nave团队想知道在体内条件下少突胶质细胞是不是可以产生A ,以及对A 斑块形成的作用。
Nave团队先分析了现存的小鼠和人神经组织转录组数据库的数据,发现与A 生成相关的基因(APP、BACE1、PSEN1和PSEN2),在神经元和少突胶质细胞中的表达水平相似。他们基于自己实验室小鼠和人类组织样本的数据,也发现少突胶质细胞中有相关基因的表达和相关蛋白的存在。
▲少突胶质细胞(OL)中确实存在APP和BACE1的表达
为了验证少突胶质细胞(OL)和兴奋性神经元(ExN)在A 生成中的贡献,Nave团队在APPNLGF基因敲入AD小鼠模型基础上,分别构建了特异性条件敲除少突胶质细胞A 生成限速酶BACE1编码基因Bace1的AD小鼠模型,以及特异性条件敲除兴奋性神经元Bace1的AD小鼠模型。
在证实上述AD小鼠模型的可靠性之后,他们对比了不同AD小鼠模型大脑中A 斑块的形成情况。与对照组相比,少突胶质细胞Bace1缺失AD小鼠模型的A 斑块数量减少了30%。
▲敲除少突胶质细胞的Bace1基因,A 斑块数量显著减少
神奇的是,与对照组相比,兴奋性神经元Bace1缺失AD小鼠模型的A 斑块数量竟然减少了95-98%。
▲敲除兴奋性神经元的Bace1基因,A 斑块几乎全部消失
这个结果太出人意料了。
怎么就与少突胶质细胞贡献的30%对不上了呢?!
Nave团队的研究人员突然想到,A 斑块的形成要遵循西格马生长动力学规律[3]。
简单来说,A 斑块的形成需要A 水平达到一个阈值,如果没有兴奋性神经元产生的A ,这一阈值就难以达到,少突胶质细胞生成的A 其实也就无能为力了。
随后,他们检测不同AD小鼠模型大脑不同部位的A 水平,发现即使没有神经元贡献的A ,少突胶质细胞也会生成大量的A 。这一数据证实了上述猜想。
也就是说,在阿尔茨海默病的发病过程中,少突胶质细胞生成的A 主要起到 雪上加霜 的作用。
▲少突胶质细胞确实贡献了A
巧的是,就在上个月的23日,由英国伦敦大学学院Marc Aurel Busche和Rikesh M. Rajani领衔的研究团队,在知名期刊PLOS Biology上发表了一项研究成果。
他们也发现少突胶质细胞是人脑中A 的重要来源,而选择性抑制少突胶质细胞A 的产生,可改善AD小鼠模型的大脑病理学,并恢复小鼠神经元的功能[3]。
总的来说,以上两个研究首次在体内证实,少突胶质细胞产生的A 对阿尔茨海默病A 病理的进展有重要促进作用。这一发现,有望打破神经元是A 主要或唯一来源的传统认知,为阿尔茨海默病新药的研发提供新靶点。
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