《自然》子刊：刷新认知!科学家首次证实，少突胶质细胞竟会产生Aβ促进阿尔茨海默病

来源：奇点糕 2024-08-09 11:41

两个研究首次在体内证实，少突胶质细胞产生的Aβ对阿尔茨海默病Aβ病理的进展有重要促进作用。这一发现，有望打破神经元是Aβ主要或唯一来源的传统认知，为阿尔茨海默病新药的研发提供新靶点。

由德国马克斯 普朗克多学科科学研究所Klaus-Armin Nave、Andrew Octavian Sasmita和Constanze Depp领衔的研究团队，在著名期刊《自然 神经科学》杂志发表一项重要研究成果，有望改变上述传统认知。

他们基于人类神经组织测序数据和AD小鼠模型，首次在体内证实少突胶质细胞（OL）也是A 产生的重要来源，尽管兴奋性神经元产生的A 是斑块形成所必需的。这一发现对于的治疗和预防有重要意义。

▲论文首页截图

实际上，在这个研究之前，已经有几个研究发现体外培养的少突胶质细胞可以产生A 。

考虑到少突胶质细胞是髓鞘的重要组成部分，而髓鞘的变化与阿尔茨海默病有关，Nave团队想知道在体内条件下少突胶质细胞是不是可以产生A ，以及对A 斑块形成的作用。

Nave团队先分析了现存的小鼠和人神经组织转录组数据库的数据，发现与A 生成相关的基因（APP、BACE1、PSEN1和PSEN2），在神经元和少突胶质细胞中的表达水平相似。他们基于自己实验室小鼠和人类组织样本的数据，也发现少突胶质细胞中有相关基因的表达和相关蛋白的存在。

▲少突胶质细胞（OL）中确实存在APP和BACE1的表达

为了验证少突胶质细胞（OL）和兴奋性神经元（ExN）在A 生成中的贡献，Nave团队在APPNLGF基因敲入AD小鼠模型基础上，分别构建了特异性条件敲除少突胶质细胞A 生成限速酶BACE1编码基因Bace1的AD小鼠模型，以及特异性条件敲除兴奋性神经元Bace1的AD小鼠模型。

在证实上述AD小鼠模型的可靠性之后，他们对比了不同AD小鼠模型大脑中A 斑块的形成情况。与对照组相比，少突胶质细胞Bace1缺失AD小鼠模型的A 斑块数量减少了30%。

▲敲除少突胶质细胞的Bace1基因，A 斑块数量显著减少

神奇的是，与对照组相比，兴奋性神经元Bace1缺失AD小鼠模型的A 斑块数量竟然减少了95-98%。

▲敲除兴奋性神经元的Bace1基因，A 斑块几乎全部消失

这个结果太出人意料了。

怎么就与少突胶质细胞贡献的30%对不上了呢？！

Nave团队的研究人员突然想到，A 斑块的形成要遵循西格马生长动力学规律[3]。

简单来说，A 斑块的形成需要A 水平达到一个阈值，如果没有兴奋性神经元产生的A ，这一阈值就难以达到，少突胶质细胞生成的A 其实也就无能为力了。

随后，他们检测不同AD小鼠模型大脑不同部位的A 水平，发现即使没有神经元贡献的A ，少突胶质细胞也会生成大量的A 。这一数据证实了上述猜想。

也就是说，在阿尔茨海默病的发病过程中，少突胶质细胞生成的A 主要起到 雪上加霜 的作用。

▲少突胶质细胞确实贡献了A

巧的是，就在上个月的23日，由英国伦敦大学学院Marc Aurel Busche和Rikesh M. Rajani领衔的研究团队，在知名期刊PLOS Biology上发表了一项研究成果。

他们也发现少突胶质细胞是人脑中A 的重要来源，而选择性抑制少突胶质细胞A 的产生，可改善AD小鼠模型的大脑病理学，并恢复小鼠神经元的功能[3]。

总的来说，以上两个研究首次在体内证实，少突胶质细胞产生的A 对阿尔茨海默病A 病理的进展有重要促进作用。这一发现，有望打破神经元是A 主要或唯一来源的传统认知，为阿尔茨海默病新药的研发提供新靶点。

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