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《免疫》:肿瘤真险恶,T细胞自己“熄火”!斯坦福/约翰霍普金斯团队找到CD8+T细胞在肿瘤内代谢降低的机制

《免疫》:肿瘤真险恶,T细胞自己“熄火”!斯坦福/约翰霍普金斯团队找到CD8+T细胞在肿瘤内代谢降低的机制

来源:奇点糕 2024-08-09 11:41

各项检测明确证实,METRNL的存在会使CD8+TILs的线粒体呼吸功能下降,而糖酵解供能会相应地代偿性增加。

斯坦福大学与约翰 霍普金斯大学研究者们在Immunity期刊上发表的研究成果,就揭示了导致CD8+T细胞代谢功能异常的重要机制:浸润到肿瘤后被慢性反复刺激的CD8+T细胞,会因自分泌和旁分泌通路分泌一种名为METRNL(中文名为神经胶质细胞分化调节因子样因子)的细胞因子,导致自身 发动机 线粒体功能异常,代谢功能由此减弱!

METRNL的出现,就相当于线粒体这个细胞 发动机 里进了 异物 ,它会通过增强转录因子E2F-过氧化物酶体增殖物活化受体 (PPAR )调节轴的活性,加剧线粒体去极化并使其氧化磷酸化功能下降,使CD8+T细胞被迫代偿性转向以糖酵解供能,因此想办法去除METRNL这个异物,就能改善CD8+T细胞的代谢状态,使它们更高效地抗癌[1]。

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论文核心内容总结

相信绝大多数读者和奇点糕一样,都不怎么熟悉这次研究的主角 异物 METRNL,这里就先简单说说,METRNL直到2014年才被科学界发现,其正常的生理功能包括促进白色脂肪棕色化[2]、缓解由脂质代谢导致的慢性炎症、增强性等等,总之更多出现在代谢相关领域当中,此前跟CD8+T细胞真沾不上边,最多也只是和巨噬细胞有些瓜葛。

而斯坦福大学与约翰 霍普金斯大学团队把METRNL揪出来的方法,则是对比胶质母细胞瘤(GBM)、、尿路上皮癌和肾患者体内,CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和CD8+外周血单个核细胞(PBMCs)中表达差异显著的基因,再把范围缩小到存在PD-1、LAG-3和TIM-3三个往往提示CD8+T细胞功能低下的检查点分子(三阳性)的细胞。

为了确保结果足够严谨,研究者们还结合了CD8+TILs在肿瘤内的空间分布模式,进一步缩小筛选范围;这样筛选下来之后,只剩下Metrnl和趋化因子受体CXCR6两个基因,与CD8+TILs的三阳性即功能低下有关,而外部单细胞数据集资料又显示,METRNL表达水平最高的就是耗竭和耗竭前的T细胞,那不研究你,研究谁呢?

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METRNL在浸润到肿瘤微环境、且功能低下的T细胞中表达显著上调

实验转移到小鼠模型上后,研究者们首先发现CD8+TILs的METRNL分泌水平与免疫检查点分子表达(即PD-1、LAG-3和TIM-3)正相关,但METRNL的表达上调与PD-1等耗竭相关标志物表达上调 节奏 并不完全一致,反而是在慢性刺激T细胞受体(TCR)信号的作用下,METRNL的表达上调得更明显。

而敲除肿瘤模型小鼠的Metrnl,确实可立竿见影地改善CD8+TILs的增殖活性和抑癌效应,延长荷瘤小鼠的生存时间,且肿瘤微环境中的CD8+TILs是主要通过旁分泌通路分泌METRNL;如果外源性补充METRNL,CD8+TILs的各方面能力就会直线下降,且能明显观察到线粒体的去极化和代谢活性减弱;进一步的各项检测则明确证实,METRNL的存在会使CD8+TILs的线粒体呼吸功能下降,而糖酵解供能会相应地代偿性增加。

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METRNL会使CD8+TILs的线粒体呼吸功能下降,糖酵解供能代偿性增加

转录组学分析则显示,METRNL对CD8+TILs功能的负面影响,在机制上与既往已经阐明的,各种导致T细胞功能低下的作用机制都不相同,所以需要单独分析它的下游信号因子及作用机制,研究者们也基于转录组学分析,把转录因子E2F-PPAR 的调节轴给找了出来,以它们作为干预靶点,就能让被METRNL 祸害 的CD8+TILs脱离苦海。

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