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Nature子刊:刘德培院士团队开发模块化单链DNA供体,实现高效精确基因编辑

来源:生物世界 2024-08-17 14:55

该设计通过在单链DNA供体的5"端接入特定的天然DNA序列,促进了与细胞内源性蛋白的相互作用,从而免除了对化学修饰的依赖。

中国医学科学院基础医学研究所刘德培院士团队在Nature Communications期刊发表了题为:Enhancing homology-directed repair efficiency with HDR-boosting modular ssDNA donor(模块化单链DNA供体提高同源定向修复效率)的研究论文。

该研究报道了在传统单链DNA供体(ssDNA donor)的5 端连接同源定向修复(homology-directed repair,HDR)增强模块,可实现对内源基因位点高效的精确编辑。

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单链DNA不仅承担着传递遗传信息的基本功能,还具备多种生物活性,例如作为病原体相关分子模式激活先天反应,作为反义寡核苷酸调控基因表达,以及作为适配体调节蛋白质功能等。这些功能依赖于单链DNA与细胞内蛋白质之间的特定相互作用。

基于这一原理,研究团队提出了一项创新策略,即利用单链DNA的特异序列,将其与DSB修复相关的内源蛋白相结合,从而促进单链DNA供体在DSB位点的高效聚集和应用(见图1)。

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图1.功能序列模块增强单链DNA供体的效力

研究团队通过寡聚脱氧核苷酸免疫共沉淀(ODN immunoprecipitation,ODIP)-Seq实验,揭示了内源DSB修复相关蛋白(例如RAD51)具有序列偏好的ODN结合活性。在单链DNA供体的5 端连接RAD51高亲和力序列(即HDR增强模块)后,能够显著提升其与RAD51蛋白的结合能力,从而有效提高单链DNA供体在Cas9、nCas9、Cas12a等系统以及多种细胞的不同基因位点中的HDR效率。通过联合使用DNA-PKcs抑制剂M3814或HDRobust策略,这种模块化的单链DNA供体实现了高达90.03%的HDR效率(见图2)。

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图2.HDRobust或M3814提高模块化单链DNA供体的效率

该设计通过在单链DNA供体的5 端接入特定的天然DNA序列,促进了与细胞内源性蛋白的相互作用,从而免除了对化学修饰的依赖。这一策略不仅提升了操作的便捷性和安全性,而且在基因编辑的精确性和效率上实现了显著进步。

模块化的设计理念为单链DNA供体的多功能化提供了可能,为基因编辑技术的临床应用和基础研究开辟了新的路径。这一技术的创新和应用,为解析基因功能、治疗遗传疾病以及推动生物工程领域的进展提供了强有力的工具。

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