Cell Chem Biol：科学家开发出有望治疗人类三阴性乳腺癌的新型抑制剂化合物

来源：100医药网 2024-08-19 10:06

本文研究中，研究人员开发的潜在有效且耐受的双噻唑LOX抑制剂有望增强三阴性乳腺癌患者对化疗的反应。

赖氨酸氧化酶（LOX，Lysyl oxidase）在高度僵硬的侵袭性肿瘤中会被上调，且与癌症的转移、耐药及患者较差的生存直接相关，然而，目前临床上还没有有效、安全且能口服的生物可利用小分子LOX抑制剂来治疗这些侵袭性的结缔组织增生实体瘤（desmoplastic solid tumors）。近日，一篇发表在国际杂志Cell Chemical Biology上题为 A highly potent bi-thiazole inhibitor of LOX rewires collagen architecture and enhances chemoresponse in triple-negative breast cancer 的研究报告中，来自南卡罗来纳医科大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型化合物，其有望克服人类三阴性的化疗耐药性，并能潜在用于治疗诸如肝纤维化和肺纤维化等人类纤维化疾病。

这项研究的核心就是防止蛋白质赖氨酸氧化酶（LOX）在 工作 中过度发挥作用，从而就能帮助在肿瘤周围产生 僵硬 或促结缔组织增生的环境。研究者Ozgur Sahin博士解释道，LOX蛋白的主要功能就是在肿瘤微环境的细胞外机制（ECM）的胶原蛋白和弹性蛋白中产生交联，这些基本上就会在细胞周围提供硬度，从而就会阻止药物的渗透，包括化疗等。通过利用LOX抑制剂，研究人员就能打开这个结构，从而让其变得更加柔软且能促使药物更好地在其中渗透。

此前，研究人员在化疗耐药性研究中证明了LOX所扮演的关键角色；基于前期研究结果，这项研究中，研究人员通过联合研究，利用蛋白质组学技术来理解促进胶原蛋白重组的分子改变，尤其是在乳腺癌中。研究人员表示，他们能利用MALDI-MSI技术来改变胶原蛋白的架构，MALDI-MSI是一种质谱成像技术，其能允许研究人员观察到样本中蛋白质和分子的物理布局情况。Sahin说道，我们收集了肿瘤组织，并利用不同的质谱方法分析了蛋白质组特性，这样就能观察到我们的抑制剂对ECM、胶原蛋白和其它结构蛋白所产生的巨大影响。

科学家开发出有望治疗人类三阴性乳腺癌的新型抑制剂化合物

图片来源：Cell Chemical Biology (2024). DOI:10.1016/j.chembiol.2024.06.012

通过改变ECM的结构从而允许更好的药物渗透，LOX抑制剂就能促使化疗对肿瘤施压从而让其更有效地产生更多的ROS（活性氧自由基），在足够高的水平下，ROS就能产生DNA损伤从而导致细胞死亡。重要的是，抑制LOX还能阻断粘着斑激酶（FAK，focal adhesion kinase）信号，否则就会促进DNA修复，因此，这些效应就能克服化疗耐药性，此外，这些影响还能在不同类型的模型中被发现，包括三阴性乳腺系、体内模型和患者衍生的异种移植物所产生的类器官模型等。

研究者Sahin重点关注三阴性乳腺癌，因为这种侵袭性乳腺癌亚型要比其它乳腺癌类型让患者有更少的治疗选择；然而，和是高度僵硬的癌症类型，这些癌症患者或许有望从这种新型抑制剂中获益。研究人员目前领先的化合物是稳定的，且并未表现出任何毒性迹象，然而，后期他们还将进一步研究对其进行完善，他们计划在未来两年内向递交新药研究申请。研究者表示，在药物研究领域，我们永远不会停止，我们认为这是目前最好的选择，但我们也知道需要对抑制剂进行一些优化，就好像对每一种药物一样，目前我们正在联合研究来产生这种分子的新版本，并在不同的生物学和药理学测试中对其进行测试。

综上，本文研究中，研究人员开发的潜在有效且耐受的双噻唑LOX抑制剂有望增强三阴性乳腺癌患者对化疗的反应。（100yiyao.com）

参考文献：

Metin Cetin，Ozge Saatci，Abdol-Hossein Rezaeian, et al. , Cell Chemical Biology (2024). DOI:10.1016/j.chembiol.2024.06.012

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