《细胞》子刊:中国科学家团队揭示“稳住”CD8+T细胞代谢和功能的关键酶! |
来源:奇点糕 2024-08-31 10:27
该研究揭示,ME2缺失可阻断CD8+T细胞的三羧酸(TCA)循环,导致中间代谢产物富马酸(fumarate)在细胞内堆积。从治疗干预的角度来说,要想帮CD8+T细胞一把,就得找到对维持它们代谢稳态有重要意义的靶点。而近日,中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院杜文静团队在Molecular Cell期刊上发表的最新研究成果,就证实了苹果酸酶2(Malic enzyme 2, ME2)正是对维持CD8+T细胞代谢稳态和抗肿瘤功能有重要意义的关键酶[1]!
该研究揭示,ME2缺失可阻断CD8+T细胞的三羧酸(TCA)循环,导致中间代谢产物富马酸(fumarate)在细胞内堆积,而富马酸会通过与ATP竞争性结合死亡关联蛋白激酶1(DAPK1),抑制DAPK1及其下游的TSC2-mTORC1通路活性,使CD8+T细胞的活化和抗肿瘤功能受损,因此ME2正常存在,才能让CD8+T细胞好好履行抗癌的职责。
论文核心机制总结
哺乳动物细胞内的苹果酸酶有ME1,ME2和ME3三种异构体,而ME2作为线粒体中主要存在的异构体,其功能是将TCA循环的中间产物苹果酸转化为丙酮酸(并伴随NADPH产生),对细胞代谢有重要影响,所以ME2也会影响细胞功能的方方面面。但此前围绕ME2与癌症关系开展的大量研究,基本都只在上进行,CD8+T细胞有点被冷遇了。
开展本次研究的杜文静教授团队,已经对ME2及苹果酸酶代谢途径的领域开展过大量探索[2-3],这回就把焦点转到了CD8+T细胞身上,实验第一步是条件性敲除各类T细胞的ME2,这不影响T细胞正常的发育过程和外周T细胞稳态,但在模型小鼠身上,敲除ME2则会显著加速肿瘤生长、缩短小鼠生存时间,且浸润到肿瘤的T细胞数量明显减少。
细分肿瘤中T细胞亚群的话,数量显著下降且功能减退的正是CD8+T细胞,细胞实验也明确证实,敲除ME2会使CD8+T细胞的增殖标志物Ki-67、激活标志物(CD25/44/69)和细胞因子表达减少;来自人类瘤患者的单细胞测序数据也显示,肿瘤浸润CD8+T细胞的ME2表达水平,与多个CD8+T细胞的细胞毒性功能相关基因表达正相关。
以上的一系列实验和数据,足以证实ME2对维持CD8+T细胞介导的抗应答至关重要,原因肯定也和ME2参与影响的代谢功能有关,首先就是线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)速率的下降,同时ATP和NADH的生成减少;接下来借助代谢流分析,研究者们发现ME2缺失直接阻断了CD8+T细胞的TCA循环,导致上游代谢产物堆积、下游代谢产物减少。
研究者们用水平有变的各种代谢产物处理CD8+T细胞,发现仅有上游代谢产物之一的富马酸,会起到类似敲除ME2一样全面抑制CD8+T细胞的作用;而富马酸的直接结合对象就是DAPK1,且属于与ATP的竞争性结合,由此抑制DAPK1的激酶活性,再影响下游的TSC2-mTORC1信号通路,导致CD8+T细胞的活化、效应功能和抗肿瘤活性全面受损。
敲除ME2会导致TCA循环中断,积聚的富马酸则结合DAPK1来抑制CD8+T细胞
研究者们表示,本次研究揭示的ME2、富马酸及DAPK1对CD8+T细胞功能的影响都是此前未知的,有助于更好地了解影响CD8+T细胞的代谢物质,看来代谢研究真是个大舞台,类似的惊喜可能还有很多,就等研究来~
参考文献:
[1]Zhang Z, Yang Y, Chen Y, et al. Malic enzyme 2 maintains metabolic state and anti-tumor immunity of CD8+ T cells[J]. Molecular Cell, 2024.
[2]Zhao M, Yao P, Mao Y, et al. Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate[J]. Nature Metabolism, 2022, 4(2): 225-238.
[3]Li W, Kou J, Zhang Z, et al. Cellular redox homeostasis maintained by malic enzyme 2 is essential for MYC-driven T cell lymphomagenesis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, 120(23): e2217869120.
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