Cell：时毅/章培君团队开发全新广谱抗病毒平台，阻断病毒突变逃逸

来源：生物世界 2024-11-03 09:33

AMETA平台将高亲和力的人免疫球蛋白M（IgM）骨架与双特异性纳米抗体相结合，实现了对复杂病原体表位的多价结合。

西奈山伊坎医学院时毅团队联合牛津大学章培君团队等，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Adaptive multi-epitope targeting and avidity-enhanced nanobody platform for ultrapotent, durable antiviral therapy的研究论文。

该研究开发出一种全新的广谱抗病毒平台 AMETA，旨在应对病毒快速变异导致现有疫苗和抗体疗法失效的问题。AMETA平台通过工程化纳米抗体靶向病毒多个保守且不易突变的区域，并借助增强结合强度的策略，为对抗快速进化的病原体提供了长期、稳固的防护。此外，AMETA的模块化设计使其能够快速、低成本地生产并适应不断进化的病原体。

自新冠疫情暴发以来，病毒不断突变，导致现有疫苗和抗体疗效迅速降低。为了应对这一挑战，研究团队开发了AMETA平台（adaptive multi-epitope targeting with enhanced avidity）。

论文通讯作者时毅教授表示，病毒突变逃逸是一个持续挑战，现有的抗体/组合通常只结合一两个病毒部位，随着新变种的出现迅速失效。同时，频繁研发新疗法的成本极其高昂，AMETA的设计能够同时靶向多个保守区域，并大幅增强结合强度，从而提高抗药性门槛，成为应对快速进化病原体的长期解决方案。

病毒的逃逸机制表明，靶向保守表位是应对这一挑战的关键，因为这些区域的突变通常会削弱病毒的功能和生存能力。AMETA平台将高亲和力的人球蛋白M（IgM）骨架与双特异性纳米抗体相结合，实现了对复杂病原体表位的多价结合。通过靶向受体结合域（RBD）上超过50%的保守暴露残基并增强结合强度，AMETA在皮摩尔级别展现出卓越的抗病毒效力。

实验室和临床前试验均证明，利用多表位SARS-CoV-2纳米抗体和结构指导设计，AMETA平台构建的工程化纳米抗体以指数级增强了抗病毒效力，超过单体纳米抗体100万倍以上，且对多种SARS-CoV-2病毒突变株（包括奥密克戎）及SARS-CoV病毒表现出强效、广泛且持久的抗病毒活性。

时毅团队还与牛津大学的章培君教授和凯斯西储大学的黄维博士合作，深入解析AMETA的作用机制。借助冷冻电子显微镜、断层扫描技术和分子动力学模型，研究团队揭示了AMETA平台在抗病毒中的独特结构动态与作用原理。

在极低浓度下，AMETA能够诱导刺突蛋白（S蛋白）与病毒颗粒之间的交联，促使刺突蛋白进入后融合状态。更为惊人的是，AMETA不仅可以高效聚集病毒颗粒，还能够破坏其刺突结构，使病毒失去感染能力。这些协同机制加速了病毒颗粒的清除，显著提升了AMETA的抗病毒效力。

AMETA高效聚集病毒，并解除病毒刺突。毒刺结构对病毒感染宿主细胞至关重要（图片来自牛津大学Jialu Xu）

论文共同通讯作者章培君教授表示，我们首次通过冷冻断层扫描观察到AMETA这种前所未有的病毒中和方式，这种机制不仅适用于SARS-CoV-2，还对HIV病毒和未来的流感病毒具有潜在应用价值。

论文第一作者向宇菲表示，AMETA平台的模块化设计使得它可以快速且经济地构建广谱纳米抗体，为应对病毒变异提供了重要一步。

凭借其灵活性和高效性，AMETA被认为是未来大流行病防控的理想候选平台，并有望改变抗病毒疗法的开发模式。团队计划在未来开展更多临床前试验，并推动潜在的临床试验，全面评估AMETA在多种疾病治疗中的应用潜力。

AMETA不仅增强了效力，其模块化设计还具备广泛的适应性，能够与多种疗法模式（包括核苷酸、化合物和抗体片段）结合使用，应对包括HIV和流感在内的高变异病原体。此外，该平台在肿瘤学中的多特异性应用潜力进一步拓宽了其未来发展方向，奠定了应对耐药病原体的创新基础。

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