Mol Cell:涂镇波等揭示转座元件衍生基因在肿瘤中的关键作用机制 |
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作者首先利用癌症基因组图谱数据库,检索了常见肿瘤中转座元件衍生基因家族成员的表达情况。结果显示,具有KRAB结构域的POGO转座元件衍生基因POGK的基因改变尤为明显,特别是在中。为了验证POGK在乳腺癌组织中的表达水平,作者对乳腺组织芯片进行了组织荧光染色分析,并对激光捕获显微切割(LCM)的乳腺组织样本和乳腺细胞系进行了数字PCR(dPCR)检测,研究结果发现POGK在三阴性乳腺癌中的表达显著下降。在细胞功能研究中,结果表明POGK能够显著抑制三阴性乳腺在体内和体外的生长。
为了明确POGK的作用机制,作者对POGK过表达的细胞进行RNA测序,并发现POGK抑制的差异表达基因主要与核糖体生物功能相关。进一步,作者通过利用Click-iT代谢标记法证实POGK能抑制初始蛋白质的合成。作者通过免疫荧光染色发现POGK主要定位于细胞核内,并通过免疫共沉淀结合蛋白质谱分析技术鉴定发现TRIM28是POGK的细胞核内结合分子。通过逐个删除POGK各主要分子结构域发现POGK的KRAB结构域是其关键效应结构域。
为了阐明POGK全面抑制核糖体基因表达的分子机制,作者利用染色质免疫沉淀结合DNA测序(ChIP-Seq)与细胞RNA测序数据,以及TRIM28敲低模型,证实POGK抑制小核糖体亚基RPS16和RPS29的转录表达。通过核酸酶靶向切割和释放实验(CUT RUN)证实RPS16和RPS29是POGK的直接靶分子。具体分子机制为:POGK通过其KRAB结构域结合TRIM28,从而形成POGK+TRIM28/HP1/SETDB1转录抑制复合物。进一步研究发现,下调RPS16和RPS29的表达水平能够显著抑制其他核糖体基因的表达、初始蛋白质的合成,以及抑制三阴性乳腺癌细胞的生长。
为了探明POGK在三阴性乳腺癌中低表达的机制,作者发现POGK在转录后被剪接成两个主要亚型:亚型1为全长同工型POGK,而亚型2缺少编码KRAB结构域的外显子3和外显子4。在常见癌症的基因亚型表达数据中,肿瘤样本中外显子3和外显子4的表达显著低于正常样本,同时两个亚型在肿瘤样本中存在显著的负相关性。实验进一步证实,虽然亚型2可以结合RPS16和RPS29的启动子区域,但由于无法结合TRIM28分子,因此不能抑制核糖体基因的表达,也无法抑制初始蛋白质的合成。这提示,逆转POGK转录后的亚型转换,从而恢复和促进POGK亚型1的表达,有望成为潜在的三阴性乳腺癌手段。
综上所述,POGK是三阴性乳腺癌中表达变化最显著的转座元件衍生基因。本研究阐明了POGK通过其KRAB结构域与转录抑制因子TRIM28结合,形成转录抑制复合物,从而抑制小核糖体亚基RPS16和RPS29的基因转录。这一过程通过抑制核糖体的生物功能,进一步抑制三阴性乳腺癌细胞的生长。这些发现强调了转座元件衍生基因在肿瘤发生与发展中的关键作用,同时指出POGK作为潜在治疗靶点的重要性。
模式图(Credit:Molecular Cell)
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