Nature Medicine：新抗原如何改变癌症治疗规则？一场免疫革命的开始

癌症免疫治疗的现状与挑战

癌症免疫治疗的兴起为抗癌战役注入了全新活力，其中免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors, CPIs）无疑是这一领域的里程碑技术。通过激活患者自身的免疫系统，CPIs让 免疫逃逸 的癌细胞重新暴露在免疫攻击之下，这种策略已成功改变了多种癌症的治疗格局。例如，抗PD-1和抗PD-L1抗体的应用使晚期瘤和患者的生存期显著延长。然而，尽管这些突破令人振奋，但它们并非所有患者的 万能钥匙 。

当前，CPIs的疗效仍受多重限制。首先，仅有少数患者能够获得持久的免疫应答，这与患者的肿瘤类型、免疫微环境以及分子特征密切相关。研究显示，只有那些肿瘤突变负荷较高或免疫活性较强的患者更有可能从CPIs中获益，而对于免疫 冷 肿瘤（immunologically cold tumors）的患者，疗效往往有限。此外，CPIs的作用机制主要依赖于重激活患者体内已有的肿瘤识别T细胞，而事实上，大部分患者体内缺乏足够的新抗原特异性T细胞，这一 先天不足 使得许多患者即便接受治疗，也无法获得显著改善。

更重要的是，CPIs的临床使用还伴随着不可忽视的免疫相关副作用（immune-related adverse events, irAEs），例如炎症性肺炎和自身免疫性肝炎，这些问题进一步限制了疗法的广泛适用性。

在这样的背景下，研究人员意识到，单纯依赖重激活既有T细胞的策略难以全面应对癌症的复杂性。因此，如何设计一种能够 从头 激发新抗原特异性T细胞反应的疗法成为研究的重点。这正是以Autogene Cevumeran为代表的个性化新抗原免疫疗法出现的根本原因。它不仅弥补了传统免疫疗法的短板，还为免疫 冷 带来了全新的治疗希望。

新抗原的科学潜力：攻克癌症的新方向

新抗原（neoantigens）是癌症治疗领域的 私人定制武器 。它们由中的特异性突变生成，仅存在于癌细胞中，而不在正常细胞中表达。这一独特性使新抗原不仅避免了免疫系统对自体组织的耐受性限制，还成为精确识别癌细胞的 信号灯 。

相比传统靶点，如表达于正常和癌细胞中的共同抗原，新抗原具有明显优势。由于新抗原是肿瘤特有的，它们可以显著降低脱靶效应和自身免疫反应的风险，从而提高治疗的特异性和安全性。此外，研究显示，这些突变产生的新抗原具有更高的免疫原性，能够有效激活CD8+和CD4+ T细胞的抗肿瘤反应。在该研究中，超过70%的患者在接受治疗后产生了多抗原特异性T细胞反应，其中大部分是在治疗后首次出现，这证实了新抗原的强大免疫潜能。

新抗原之所以成为个性化治疗的核心，在于其 因人而异 的特性。每位患者的肿瘤突变谱独一无二，这意味着新抗原组合也是专属的。这种高度个性化的特性，为癌症治疗开辟了更广阔的前景。在该临床试验中，研究团队通过先进的基因测序技术和计算平台，为超过98%的患者成功识别出至少5种新抗原，81.9%的患者甚至检测到了20种。这些新抗原被编码进mRNA，并通过脂质体技术递送到患者体内，从而实现了真正的个性化治疗。

更值得一提的是，新抗原还为 免疫冷 肿瘤患者带来了新希望。这些患者由于缺乏足够的自然免疫反应，传统疗法效果有限，而新抗原疫苗能够激发全新的T细胞反应，重新唤醒免疫系统对癌细胞的识别和攻击。

Autogene Cevumeran 的诞生：精准医学的里程碑

Autogene Cevumeran 是个性化癌症免疫治疗的代表性创新，它结合了基因组测序、mRNA设计以及脂质体递送技术，将精准医学的理念转化为实际治疗方案。其核心目标是针对每位患者的肿瘤特异性突变开发专属的新抗原疫苗，从而激发强大的免疫应答。

Autogene Cevumeran 的技术基础源于mRNA疫苗平台。研究人员首先通过基因测序从患者的肿瘤组织和血液中提取DNA和RNA数据，利用计算平台筛选并预测出20种潜在的新抗原。这些抗原随后被编码进两个mRNA分子中，每个分子可携带多达10种新抗原编码序列。值得一提的是，mRNA分子的5 帽结构（cap analog）和非翻译区（UTR）经过优化设计，以提高其在人体树突状细胞（dendritic cells, DCs）中的稳定性和翻译效率，从而确保抗原表达达到最佳水平。

新抗原编码的mRNA被包裹在脂质体（lipoplex）中，通过递送到淋巴结和脾脏等淋巴器官。这一递送系统不仅保护了mRNA免受降解，还使其能精准靶向树突状细胞，免疫系统的 指挥官 。一旦进入这些细胞，mRNA编码的抗原开始表达，并通过主要组织相容性复合体（MHC）呈递给CD4+和CD8+ T细胞，从而激发多抗原特异性免疫反应。

脂质体技术是Autogene Cevumeran成功的关键之一。这些脂质纳米颗粒不仅能通过血液循环稳定到达目标位置，还具有内在的免疫刺激作用。该研究显示，这种递送技术能有效激活TLR7/8受体通路，引发I型干扰素驱动的抗病毒免疫机制，同时显著扩展新抗原特异性T细胞群体。试验数据表明，接受治疗的患者中，有些人外周血中的新抗原特异性CD8+ T细胞比例可高达23%。

通过这一整合性的技术方案，Autogene Cevumeran 不仅实现了 量体裁衣 式的精准治疗，更在激发免疫系统潜能方面展现了巨大的前景。

临床试验揭示：Autogene Cevumeran 的初步效果

在抗击晚期癌症的道路上，Autogene Cevumeran 的1期临床试验带来了令人振奋的初步效果。这项试验的目标是评估该疗法的安全性、耐受性和初步免疫应答，并探索其在单药和联合治疗中的潜力。

与实施

该试验招募了213名晚期或复发性实体瘤患者，涵盖多种癌症类型，包括、和肺癌等。这些患者大多已经接受过多轮系统性治疗，包括免疫检查点抑制剂（CPIs），且病情复杂、预后较差。试验分为两个阶段：

单药治疗组（n=30）：患者接受25至100微克的Autogene Cevumeran剂量递增治疗，测试其安全性和耐受性。

联合治疗组（n=183）：将Autogene Cevumeran（剂量范围为15至50微克）与PD-L1抑制剂Atezolizumab联合使用，以评估组合疗法的潜力。

安全性与耐受性

研究结果表明，Autogene Cevumeran具有良好的安全性和耐受性。90%的单药治疗患者和90.2%的联合治疗患者经历了治疗相关的不良事件（TRAEs），主要为轻度至中度的注射相关反应（如和寒战）和流感样症状。这些反应通常是短暂且可的，仅有少数患者因不良事件而中止治疗。

显著的免疫应答

试验中最重要的是其免疫应答数据。71%的患者对至少一种编码的新抗原产生了特异性T细胞反应，其中大多数为治疗后首次诱导的 新生 反应。此外，这些T细胞的比例在外周血中达到中位数的7.3%，个别患者甚至高达23%。而且，在部分患者的肿瘤微环境中，新抗原特异性T细胞的渗透比例最高可达7.2%，显示出Autogene Cevumeran对肿瘤内免疫激活的潜力。

这项试验的结果不仅证明了个性化新抗原疫苗的可行性，还表明其能够为 免疫冷 肿瘤患者激发全新的免疫反应，突破了传统疗法的限制。

I期临床研究设计及患者分布（Credit:Nature Medicine）

患者筛选及治疗条件

参与试验的患者需符合以下条件：

疾病状态：局部晚期、复发性或转移性且无法治愈的实体瘤；

新抗原数量：至少识别出5种新抗原；

治疗选择：常规治疗选择有限。

通过血液和肿瘤组织的基因测序，每位患者的肿瘤特异性新抗原（最多20种）被克隆到两个mRNA分子中，每个RNA分子最多包含10种新抗原。这些mRNA设计中加入了优化的5 帽结构、非翻译区（UTR）和多聚腺苷酸尾巴（poly(A) tail），以确保稳定性和翻译效率。此外，新抗原还通过N端SEC和HLA I类分选域（MITD）进行修饰，确保抗原呈递的效率和免疫原性。

研究设计与治疗方案

Phase 1a（单药治疗组）

剂量范围：25至100微克的剂量递增队列；

治疗周期：患者在前9周接受8剂Autogene Cevumeran（诱导期），随后每隔10到24周接受一次强化剂量（维持期），直至疾病进展。

Phase 1b（联合治疗组）

联合用药：25至50微克Autogene Cevumeran与1,200毫克PD-L1抑制剂Atezolizumab联合使用；

治疗周期：Atezolizumab每3周给药一次，持续至疾病进展；

试验设计：包括剂量递增队列、指示特定扩展队列（如序列活检和生物标志物队列）。在生物标志物队列中，有35名患者接受了单药诱导治疗，随后加入Atezolizumab维持治疗。

患者参与与数据采集

免疫监测：所有患者在治疗前及治疗期间均接受活检、白细胞分离（leukapheresis）和血液采集，用于监测免疫反应；

患者流向：图中通过流向图（flow diagram）展示了患者从筛选到治疗的全过程，包括筛选失败、入组、治疗中止和数据分析的患者数量。

个性化抗癌疫苗如何重塑免疫系统

Autogene Cevumeran 的核心突破在于其诱导多抗原特异性T细胞反应的能力，以及这些T细胞在外周血和肿瘤微环境中的动态迁移。通过激发和持久维护针对癌症的新抗原免疫反应，这种个性化疫苗重塑了患者的免疫系统，为抗癌治疗提供了强大的武器。

多抗原T细胞反应的激活与持久性

试验数据显示，接受治疗的患者中，71%对至少一种新抗原产生了特异性T细胞反应，其中大部分为治疗后新诱导的 初生 免疫反应。这些T细胞在外周血中的比例显著提高，单个患者的CD8+ T细胞中，针对特定新抗原的T细胞占比最高达23%。研究还表明，这些反应并非短暂，部分患者的T细胞活性持续了23个月以上，显示出显著的持久性。

更重要的是，Autogene Cevumeran 的免疫激活并不局限于单一新抗原。实验中，有患者针对8种不同的新抗原产生了免疫反应，揭示出该疗法的 多靶点 优势。这种广谱且高度个性化的T细胞反应，为复杂癌症的治疗提供了新的可能。

T细胞从外周血到肿瘤微环境的迁移

有效的抗不仅需要在外周激活T细胞，还要求这些细胞能够渗透到肿瘤微环境中发挥作用。Autogene Cevumeran 的试验数据表明，新抗原特异性T细胞成功迁移至肿瘤组织，在肿瘤浸润T细胞中占比最高达到7.2%。这一发现具有深远意义，说明该疗法不仅激活了系统性免疫反应，还能够重塑肿瘤内部的免疫微环境。

研究还进一步揭示，这些渗透到肿瘤中的T细胞主要表现为效应记忆型（CD45RO+CCR7 ），具备高水平的功能性标志物如颗粒酶B（Granzyme B），并保持持久的PD-1表达。这种功能状态表明，这些T细胞既能对癌细胞产生直接杀伤，又具有长期免疫监视能力。

重新定义癌症治疗的格局

Autogene Cevumeran 的出现，为癌症治疗提供了一个革命性的新视角。这种基于新抗原的个性化疫苗疗法，不仅突破了传统免疫治疗的局限性，更重新定义了癌症治疗的可能性。

在癌症治疗的漫长探索中，个性化一直是科学家追求的终极目标，而Autogene Cevumeran正是这一目标的现实体现。通过结合基因组学、mRNA疫苗技术和精准递送系统，它能够针对每位患者独特的肿瘤突变谱设计专属治疗方案。临床试验数据表明，这种疗法能够有效激发多抗原特异性T细胞反应，在外周血和肿瘤微环境中形成持久的免疫激活。它不仅为免疫 冷 肿瘤患者提供了新的治疗希望，也展示了个性化疗法在晚期癌症治疗中的巨大潜力。

更重要的是，Autogene Cevumeran 的可行性已经在临床验证中得到证实。从样本采集到疫苗生产的快速周转时间和较高的患者适用比例，展现了这项技术走向大规模应用的潜力。通过优化生产和递送，未来更多患者将能够从这种创新疗法中受益。

Autogene Cevumeran 的意义已超越了癌症治疗本身。它开创了一种新的医学模式：不再以疾病为中心，而是以患者为核心，为每位患者量身定制精准疗法。这种转变不仅能够显著提高疗效，还为患者带来更少的副作用和更高的生活质量。

此外，这项技术为其他疾病领域提供了重要的参考。例如，基于个性化抗原的疫苗设计理念，可以扩展到传染病、自身免疫疾病甚至遗传性疾病的治疗中。它的成功将推动精准医学从理论走向实践，为未来医学的全面个性化奠定基础。

Autogene Cevumeran 正在改变癌症治疗的格局，也为个性化医学打开了新的篇章。这不仅是一种治疗方法，更是一种理念的落地：用科技的力量赋予每位患者战胜疾病的可能性。这种创新让我们更加接近一个愿景 将癌症转化为一种可控、可治的疾病，为患者带来真正意义上的 量体裁衣 式治疗和全新的生活希望。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻