Nature Medicine：巨噬细胞疗法——肝硬化治疗的全新突破

肝硬化的全球危机：一场持续的战斗

肝硬化是一种慢性肝病的终末阶段，其核心特征是肝组织因长期受损而被纤维组织取代，导致肝功能逐渐丧失。病变的肝脏不仅丧失了代谢和解毒功能，还因纤维化引发门静脉高压（portal hypertension），进而引起一系列严重并发症，如腹水、食管静脉曲张破裂出血和肝性脑病。这些并发症通常是患者病情急剧恶化的转折点，也是导致高死亡率的主要原因。

据统计，全球每年因肝病导致的死亡人数约为200万，其中大部分与肝硬化及其并发症有关。2017年的数据表明，全球共有1.06亿例代偿期肝硬化病例以及1060万例失代偿期肝硬化病例。代偿期肝硬化患者的中位生存期可达12年以上，但一旦进入失代偿期，生存期会骤降至约2年。此外，肝硬化还是肝（Hepatocellular Carcinoma, HCC）的重要致病因素之一，进一步增加了患者的死亡风险。

尽管肝硬化的危害深远，目前可供患者选择的治疗手段却极其有限。对于部分病因明确的肝硬化，针对原发病的治疗（如抗病毒治疗或戒酒）可能逆转一定程度的纤维化。但对于多数患者而言，现有的标准医疗护理仅能缓解症状并延缓疾病进展，如使用非选择性 受体阻滞剂降低门静脉压力。然而，当病情进入终末阶段，唯一的治愈手段是肝移植。然而，由于供体器官短缺以及手术的高昂费用，肝移植只适用于少数幸运的患者。据统计，在英国，每年约有12%的肝移植候选患者在等待过程中去世。

面对肝硬化这一全球健康危机，医学界迫切需要创新性疗法。近年来，细胞疗法的兴起为肝硬化的治疗带来了曙光，特别是巨噬细胞疗法的研究成果显示出显著潜力。

细胞疗法的崛起：为肝病治疗开辟新路径

细胞疗法作为一种新兴的医学技术，正逐步成为治疗多种疑难疾病的重要探索方向。在肝病领域，细胞疗法的目标是通过引入具有特殊功能的细胞，修复受损肝组织、抑制炎症反应并促进肝脏再生。其中，巨噬细胞（macrophages）因其多样化的生物学功能被认为是治疗肝硬化的重要候选细胞类型。

巨噬细胞是系统的重要组成部分，具有吞噬病原体、清除细胞和调节免疫反应的能力。在肝病研究中，巨噬细胞被证明在纤维化逆转和肝再生中扮演了关键角色。临床前研究表明，骨髓来源的巨噬细胞注射能够显著减少小鼠模型中的肝纤维化，并通过激活局部再生信号促进肝功能恢复。研究发现，注入外源性巨噬细胞后，这些细胞能迁移至受损的肝组织，释放抗纤维化因子，同时吸引宿主免疫细胞协同修复。

基于这些发现，巨噬细胞疗法逐渐进入临床研究阶段。在I期剂量递增试验中，研究人员首次在代偿期肝硬化患者中测试了自体单核细胞来源巨噬细胞的安全性。结果显示，这种细胞疗法在患者中未引发明显的不良反应，且部分患者的非侵入性肝纤维化标志物显示改善趋势。这些结果为进一步验证巨噬细胞疗法的疗效和机制提供了重要的基础。

尽管细胞疗法尚处于发展的早期阶段，其在肝病治疗中的潜力已显露无疑。与传统药物相比，细胞疗法可以更地作用于病灶，并通过调节免疫环境实现更全面的治疗效果。

巨噬细胞疗法在肝硬化患者中的初步尝试

巨噬细胞疗法为何被选为肝硬化治疗的新方向？答案在于其在纤维化逆转和组织修复中的独特作用。研究表明，巨噬细胞不仅能够吞噬和清除纤维组织，还能释放抗炎信号分子，调节免疫环境，进一步促进肝细胞再生。此外，早期动物实验的成功为其在人体应用奠定了理论基础，显示巨噬细胞在减轻肝损伤和促进功能恢复方面具有显著优势。

为了验证巨噬细胞疗法在实际患者中的安全性和潜在疗效，研究团队设计并实施了一项严格的多中心、随机对照II期临床试验。试验纳入了来自英国三家医疗中心的51名患者，研究对象均为代偿期肝硬化患者。患者被随机分为两组：一组接受自体单核细胞来源巨噬细胞治疗，另一组接受标准医疗护理作为对照。巨噬细胞的制造过程符合严格的良好生产规范（Good Manufacturing Practice, GMP），确保治疗的安全性和可重复性。治疗组患者在实验初期接受了一次细胞输注，随后进行长达360天的随访，以全面评估疗法的短期和中期效果。

研究特别针对代偿期肝硬化患者，即病情尚未发展至失代偿期的个体。入组患者的年龄范围在18至75岁之间，并满足一系列严格的标准，包括非侵入性纤维化指标如瞬时弹性成像（Transient Elastography, TE）读数超过15 kPa，以及中度的MELD评分（10至17分）。通过这一筛选，研究团队确保了患者群体的相对同质性，同时将高风险因素降至最低。

研究中参与者的筛选和分组流程，包括三次输注组、单次输注组和对照组的患者分布（Credit:Nature Medicine）

筛选与入组情况：最初有一批患者接受了筛选，其中一部分未通过筛选，主要原因包括不符合入组标准、拒绝参与或其他排除条件。最终通过筛选的患者按照随机分组的方式被分配至三组：三次输注组、单次输注组和对照组。

分组与干预实施：每组患者都接受了其对应的干预措施。其中，三次输注组和单次输注组分别接受了不同频次的自体巨噬细胞输注，而对照组则接受了标准的医疗护理。这种分组设计确保了研究的对照性，可以评估输注频次对疗效和安全性的影响。

随访与数据收集：图中进一步展示了各组患者在随访期间的情况，包括完成全部干预的患者人数，以及因各种原因退出研究的患者（如不良事件、个人意愿或失访）。该图清楚地标注了不同阶段每组的患者数量，直观地反映了研究的患者保留率。

数据完整性与分析：图表最后部分显示了每组中纳入数据分析的患者数量，这些数据将用于评估治疗效果和安全性。未完成干预或失访的患者未被纳入最终分析，但其退出原因在图中有明确说明。

治疗效果初探：数字与生物标志物的对话

该研究的核心目标是评估巨噬细胞疗法对代偿期肝硬化患者的疗效，特别是对终末期肝病模型评分（MELD）的影响。MELD评分是一项衡量肝功能损伤程度的综合指标，得分越高，患者病情越严重。试验数据显示，治疗组患者在90天内的平均MELD评分从基线的11.89下降至11.43，而对照组则从12.00升高至12.40。这一变化对应两组间的评分差异为 0.87，尽管未达到统计学显著性（P = 0.06），但显示出治疗组病情改善的趋势。

除了MELD评分外，炎症因子的变化进一步揭示了巨噬细胞疗法的抗炎潜力。研究发现，治疗组患者的抗炎性细胞因子如白介素-15（IL-15）和白介素-13（IL-13）在90天时显著升高，而促炎因子白介素-1 （IL-1 ）则显著下降。这些因子的变化表明巨噬细胞疗法能够有效调节炎症环境，为肝脏修复创造有利条件。然而，这些抗炎效应并未在360天后持续，提示后续研究需优化疗法的长期作用。

在临床结果方面，治疗组表现出显著的安全性优势。在360天的随访期内，对照组的24名患者中，有5人经历了10起严重不良事件（SAE），其中4起与肝病相关，并出现了3例死亡。而治疗组的27名患者中，无一例肝病相关严重不良事件或死亡。唯一记录的一例SAE与酒精滥用有关，未直接归因于巨噬细胞治疗。

尽管研究尚未完全达成主要终点，这些初步结果依然表明，巨噬细胞疗法在改善肝硬化患者病情方面具有潜在价值。

安全性与局限性：疗法的另一面

巨噬细胞疗法在该研究中展现了极高的安全性。治疗组的27名患者在360天的随访期内未出现任何肝病相关的严重不良事件（SAE）或死亡，而对照组则记录了10起严重不良事件，其中4起与肝病直接相关，最终导致3例死亡。这一结果充分证明了巨噬细胞疗法在代偿期肝硬化患者中的短期安全性，尤其是在传统治疗方案中无法完全避免肝病相关死亡的背景下，显示出其潜在的优势。此外，治疗过程中未观察到巨噬细胞激活综合征或其他显著的炎症副作用，为疗法的进一步开发提供了良好的安全性依据。

然而，该研究也存在明显的局限性。首先，样本量较小仅51名患者参与，这限制了研究在统计学上的显著性和结果的普遍适用性。尤其是在评估疗法对不同病因肝硬化患者的具体影响时，样本规模不足可能掩盖了一些潜在的疗效差异。此外，试验设计为开放标签，研究人员和患者都了解治疗分组，这可能引入某些主观偏倚。例如，巨噬细胞疗法的效果可能因心理预期而被高估，而对照组的结果可能因未接受实验性治疗而低估。

另一局限性在于随访时间的相对短暂。肝纤维化的逆转是一个缓慢的过程，而该研究主要关注90天内的变化，可能未能充分展现巨噬细胞疗法的长期效果。此外，随访期内未进行肝组织活检，缺乏对纤维化逆转机制的直接观察，这限制了对疗法作用机制的进一步理解。

巨噬细胞如何修复受损的肝脏？

巨噬细胞在纤维化逆转和肝再生中的作用机制揭示了其在肝硬化治疗中的巨大潜力。作为免疫系统的核心调控者，巨噬细胞能够迁移到受损的肝组织中，通过清除病理性纤维化细胞外基质，促进健康组织的重建。此外，巨噬细胞还通过分泌一系列抗炎因子和再生信号分子，激活肝内固有细胞的再生能力，形成修复的正反馈循环。

研究发现，注射的自体单核细胞来源巨噬细胞可以在纤维化区域定植，并释放抗纤维化因子，如基质金属蛋白酶（MMPs），分解过度沉积的胶原蛋白，从而减轻纤维化程度。同时，巨噬细胞还能通过分泌白介素-10（IL-10）等抗炎因子抑制慢性炎症状态，为肝脏再生创造有利环境。在该研究中，治疗组患者的炎症因子水平显示显著改善：抗炎因子IL-15和IL-13显著升高，而促炎因子IL-1 显著降低。这些变化表明巨噬细胞能够有效重塑免疫微环境，从而减轻肝硬化引发的免疫失调。

此外，巨噬细胞在修复过程中还能通过与肝脏固有细胞的相互作用促进再生。例如，巨噬细胞释放的信号分子可激活肝星状细胞的抗纤维化通路，并刺激肝细胞增殖。研究假说认为，这种细胞间的动态调节是实现组织修复的关键。在该研究中，治疗组的炎症因子变化和MELD评分改善进一步支持了这一假说，尽管在随访时间内未能直接观察到显著的纤维化逆转，但这些证据为后续研究提供了有力支持。

总体来看，巨噬细胞在纤维化逆转和肝再生中的多重作用，使其成为肝硬化治疗的理想候选工具。

未来：从实验室到临床的最后一步

巨噬细胞疗法在代偿期肝硬化中的初步研究虽取得了令人鼓舞的结果，但距离全面临床应用仍有许多工作需要完成。未来的研究还需进一步扩大样本规模，开展多中心、随机对照III期临床试验，以验证其在不同类型肝硬化患者中的疗效和安全性。更大规模的试验不仅能提供更具统计学意义的结果，还能揭示不同人群（如不同病因或基因背景的患者）对疗法的响应差异。此外，延长随访时间对于评估巨噬细胞疗法的长期疗效尤为重要，尤其是在观察纤维化逆转和肝功能持续改善的过程中。

在治疗方案优化方面，研究人员还可以从多个方向着手。首先，提高细胞定植效率是增强疗效的关键。通过对巨噬细胞进行基因编辑或预处理，可增加其在肝脏中的存活时间和活性。此外，优化细胞输注的剂量和时间间隔，也可能进一步提升疗效。其次，联合治疗的潜力值得探索，例如将巨噬细胞疗法与抗纤维化药物或其他免疫疗法结合，以实现多靶点协同作用。最后，研究巨噬细胞在不同肝病阶段的作用机制，有助于制定更精准的个体化治疗方案。

对于全球数百万肝硬化患者而言，巨噬细胞疗法的成功将带来革命性的改变。它不仅可能为当前缺乏有效干预手段的患者提供新希望，还能显著降低肝病相关的医疗成本和社会负担。更重要的是，这一疗法的开发不仅局限于肝病，还可能为其他纤维化相关疾病（如肺纤维化和心肌纤维化）的治疗提供参考。

从实验室到临床的转化过程充满挑战，但巨噬细胞疗法的潜力让这一旅程充满期待。通过不断优化和完善，未来这一疗法有望成为攻克肝硬化这一全球健康难题的重要工具，开启肝病治疗的新篇章。

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