bioRxiv：科学家开发出遗传定义的类器官模型，有望揭示驱动鳞状细胞肿瘤进化的机制并识别潜在的疗法脆弱性

bioRxiv：科学家开发出遗传定义的类器官模型，有望揭示驱动鳞状细胞肿瘤进化的机制并识别潜在的疗法脆弱性

来源：100医药网 2025-02-14 11:37

本文研究揭示了UASCC早期进化背后的关键驱动因素和分子程序，并建立了遗传定义的类器官模型来作为发现机制和治疗手段的有价值强大工具。

上气消化道鳞状（UASCC，Upper aerodigestive squamous cell carcinoma）是一种侵袭性和致死性的人类肿瘤，关于其早期肿瘤转化背后的分子机制，目前研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在预印本平台bioRxiv上题为 Genetically Defined Organoid Models Reveal Mechanisms Driving Squamous Cell Neoplastic Evolution and Identify Potential Therapeutic Vulnerabilities 的研究报告中，来自南加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究利用遗传定义的类器官模型揭示了驱动鳞状细胞肿瘤进化的分子机制，并识别出了潜在的治疗脆弱性。

UASCC的恶性转化往往遵循着多步骤的肿瘤发生过程，即从良性鳞状上皮过渡到不典型增生，并进展为原位癌症，最终导致侵袭性鳞状细胞癌的发生；尽管有被很好定义的范式，但研究人员对于这种渐进式肿瘤进化发生背后的分子机制的理解仍然非常有限，这或许就极大地阻碍了有效预防性策略和早期干预策略的开发。

这项研究中，研究人员建立了正常和遗传工程化的小鼠和人类类器官来概括关键癌症驱动因素所诱导的早期鳞状恶性转变过程，这些驱动因素包括TP53、CDKN2A、PIK3CA、NOTCH、KMT2C和CDKN1B。研究人员通过进行单细胞基因组分析后意外地发现，一种类似于衰老的基因程序在病理性转变过程中或能作为最受抑制的程序，而目前他们也在进一步研究探索遗传工程化和患者机体衍生的肿瘤类器官在药物筛选和新型有效药物验证方面的潜力。

在口腔鳞状肿瘤发展过程中衰老程序会发生显著下调

尽管本文研究为揭示推动早期临床肿瘤进化发展的机制和潜在的治疗性策略提供了非常有价值的见解，但还需要讨论一些研究局限性，尽管类器官模型能成功概括人类肿瘤的很多方面，但还需要在体内系统中进一步进行验证，从而充分确定其与患者肿瘤和更广泛的肿瘤微环境之间的关联。此外，研究人员还并不清楚在早期肿瘤发生过程中控制ANXA1基因表达的精确上游调节性机制，后期他们还需要进一步研究更好地理解其在早期肿瘤抑制过程中的重要作用。

研究者表示，尽管丝裂霉素C（Mitomycin C）和抑制剂Onalespib能在PIK3CA突变的类器官中展现出一定的疗效，但非常有必要进行临床前研究和动物实验来证实其在体内的治疗疗效和协同效应，从而增强与临床应用的转化相关性。

综上，本文研究揭示了UASCC早期进化背后的关键驱动因素和分子程序，并建立了遗传定义的类器官模型来作为发现机制和治疗手段的有价值强大工具，相关研究发现或能为后期研究人员进一步深入研究改善针对的早期检测和干预策略奠定一定的基础。（100yiyao.com）

参考文献：

Hua Zhao, Young Min Park, Yueyuan Zheng, et al. , bioRxiv

[Preprint]. 2025 Jan 22:2025.01.18.631624. doi:10.1101/2025.01.18.631624.

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