Nat Commun：科学家揭秘机体肺部守护者!let

来源：100医药网 2025-05-16 17:06

这项研究不仅明确了let-7在肺纤维化中的关键作用，还揭示了其背后的分子机制，为开发新的治疗策略提供了明确的方向。

作为人体的 呼吸发动机 ，肺脏在我们的一生中不断承受着各种损伤，从严重的流感到感肺部，其都能在大多数情况下完成自我修复。然而随着年龄的增长，肺部的修复能力逐渐下降，一种称之为肺纤维化的疾病便悄然来袭，这是一种常见的、严重的成人肺部疾病，通常影响50岁以上的人群，患者的肺部会变得僵硬，呼吸困难，目前尚无治愈方法。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为 Let-7 restrains an epigenetic circuit in AT2 cells to prevent fibrogenic intermediates in pulmonary fibrosis 的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究揭示了一种名为let-7的小基因在肺部修复和肺纤维化发展中的关键作用，为治疗这一毁灭性疾病带来了新的曙光。

肺纤维化属于间质性肺病，患者肺部因不当愈合而形成瘢痕组织从而导致呼吸困难。随着年龄增长，肺部修复细胞 AT2细胞的功能逐渐失调。正常情况下，AT2细胞在肺损伤后会被激活从而生成AT1细胞以完成修复；但在肺纤维化患者中，AT2细胞却走向了 歧途 ，开始形成瘢痕。此前研究发现，let-7基因在肺纤维化患者中的表达量降低，而let-7在多种癌症中作为肿瘤抑制基因，能参与调控细胞生长和转移。基于这些线索，研究人员展开了深入探索旨在揭开let-7在肺纤维化中的神秘面纱。

这项研究中，研究人员利用包括分子生物学、生物化学和显微镜技术在内的多种先进技术在小鼠模型、3D肺类器官和肺纤维化组织样本中展开了研究。他们发现，在肺纤维化小鼠模型中，let-7的表达会被下调。当研究人员敲除小鼠体内的let-7基因后，小鼠竟然自发地发展出了肺纤维化，这一结果强有力地表明了let-7是维持肺部健康、抑制纤维化的关键因素。

进一步研究后，研究人员揭示了let-7的 守护 机制，其能阻止与癌症和器官纤维化相关的基因不恰当地表达。研究人员观察到，在AT2细胞被重新编程为纤维化瘢痕形成细胞的过程中，这些与癌症相关的基因变得异常活跃，而且let-7还在表观遗传层面发挥着重要作用，通过调节组蛋白或与DNA相关的蛋白质的修饰从而就能调控这些瘢痕形成细胞中的肿瘤样通路。

AT2细胞中let-7afd的缺失或能显著促进自发性肺损伤和AT2细胞的急性转变

这项研究不仅明确了let-7在肺纤维化中的关键作用，还揭示了其背后的分子机制，为开发新的治疗策略提供了明确的方向。研究人员指出，let-7在多个器官中都有表达，这意味着他们所发现的机制可能在其它器官纤维化中也发挥着重要作用，这就为跨器官纤维化研究开辟了新的思路。此外，这项研究还强调了let-7在肺部修复过程中的守护者角色，其能防止AT2细胞走向 黑暗面 ，避免其在修复过程中失控从而引发纤维化，这一发现不仅增进了科学家们对肺纤维化病理机制的理解，也为未来开发能够调节let-7表达或其下游通路的药物提供了理论基础。

试想一下，我们的肺部就像一座精妙的城市，AT2细胞就像是城市的维修工人，其负责修复受损的建筑。在年轻的时候，这些维修工人效率很高，能快速修复受损的肺部组织；但随着年龄的增长，这些维修工人开始变得力不从心，甚至开始犯错，把好好的建筑搞得一团糟，形成了瘢痕，这就是肺纤维化。而let-7基因就像是一个聪明的监督者，其能够确保维修工人正确地完成工作从而防止其犯错，当let-7基因缺失时，维修工人就会失控从而导致肺纤维化发生。

本文研究中，研究人员通过一系列复杂的实验揭示了let-7基因在肺纤维化中的关键作用，就像找到了控制维修工人行为的 遥控器 。未来科学家们就能利用这一发现开发出能调节let-7基因表达的药物，让let-7重新成为肺部健康的 守护天使 ，从而帮助那些饱受肺纤维化困扰的患者恢复正常的呼吸功能。综上，本文研究不仅在科学上具有重要意义，也为肺纤维化患者带来了实实在在的希望。随着对let-7基因的深入研究，我们有理由相信，在不久的将来，肺纤维化这一难题将被攻克。（100yiyao.com）

参考文献：

Seasock, M.J., Shafiquzzaman, M., Ruiz-Echartea, M.E.et al..Nat Commun16, 4353 (2025). doi：10.1038/s41467-025-59641-1

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