Cell：揭示对瘦素敏感的神经元调节食欲和体重的潜在途径

来源：100医药网 2025-05-30 11:11

综上，研究人员提出PNOC/NPY/LEPR神经元作为瘦素作用的介导者，为靶向肥胖治疗提供了有前景的靶点。

肥胖和过度营养是全球公共卫生面临的重大挑战，亟需更有效的治疗方案。为了针对性地治疗肥胖并妥善肥胖流行病，深入理解调控食欲和食物摄入的机制至关重要。食物摄入和体重的重要调节因子是瘦素，即一种由脂肪组织分泌的激素，其分泌量与脂肪含量成正比。瘦素或其受体（LEPR）的缺乏会引发无法控制的饥饿感并降低能量消耗（EE），导致小鼠和人类出现严重肥胖。瘦素通过表达Lepr的神经元传递信号来抑制食欲。

在下丘脑弓状核中，表达促黑素皮质素原（POMC）的神经元和共表达阿黑皮素相关肽（AgRP）/神经肽Y（NPY）的神经元在能量平衡中发挥主要作用。尽管有此观点，瘦素并不通过直接作用于成年小鼠的POMC神经元来发挥主要的食物摄入调节功能。胎儿期在AgRP神经元中敲除LEPR仅导致轻度肥胖，而成年动物中敲除则引起显著体重增加。

值得注意的是，慢性激活下丘脑弓状核中的AgRP或非AgRP GABA能神经元均会诱导类似程度的肥胖表型。因此，下丘脑弓状核中其他分子特征未明确的GABA能神经元参与了瘦素的代谢调节功能。

近期在下丘脑弓状核中鉴定出GABA能PNOC神经元，其介导高脂饮食（HFD）诱导的小鼠多食症和体重增加。下丘脑弓状核中的这些PNOC神经元是一类分子异质性显著的细胞群体，可直接抑制POMC神经元。重要的是，PNOC神经元受葡萄糖调节，且这些神经元中的一部分在体外实验中也被证实可被瘦素抑制。

在一项新的研究中，来自马克斯普朗克代谢研究所等研究机构的研究人员在小鼠大脑中发现了所谓的PNOC/NPY神经元。当这些神经元被激活时，它们会增加食物摄入量并导致肥胖。有趣的是，这些神经元在人类大脑中也存在。相关研究结果发表在Cell杂志上。

研究人员揭示了瘦素通过下丘脑中表达PNOC的神经元介导其食欲和体重调节作用的很大一部分。他们发现，PNOC神经元中Lepr表达的缺失会导致因贪食引起的肥胖，但这一效应与Pnoc表达本身无关。

通过无偏RNA测序（RNA-seq）bacTRAP方法，他们发现PNOC神经元中LEPR的缺失导致Agrp阴性PNOC神经元中Npy表达升高，并进一步鉴定出下丘脑弓状核中一类不表达Agrp但共表达Npy的PNOC神经元。

有趣的是，这些神经元在很大程度上也共表达Lepr，其选择性化学遗传学激活强烈促进食物摄入，且它们也存在于人类下丘脑中。此外，在下丘脑弓状核中通过腺相关病毒（AAV）介导的PNOC神经元（而非AgRP神经元）中表达Npy，可促进贪食和肥胖的发生。

综上所述，研究人员提出PNOC/NPY/LEPR神经元作为瘦素作用的介导者，为靶向肥胖治疗提供了有前景的靶点。

研究人员计划继续研究这些神经元，以识别潜在药物作用的额外特异性靶点，并使其适合药理学干预。论文通讯作者Jens Br ning说， 我们希望作用于这一特殊神经元群体的药物能提供有前景的替代疗法。然而，要将这些药物应用于临床仍需时日。 （100yiyao.com）

参考文献：

Marie H. Solheim et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.001.

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