Sci Adv：武汉大学刘胡丹/卿国良等合作发现FTO调控ELK3介导的代谢重编程并作为T细胞白血病的独特治疗靶点

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种致命的侵袭性血液系统恶性肿瘤，其特征为未成熟胸腺细胞的异常增殖，可累及儿童及成人患者。尽管通过强化多药联合化学治疗方案已使儿童患者总生存率（OS）达到80%，但该疗法常伴随显著的短期与长期副作用。而成人T-ALL患者因治疗相关毒性更高，其总生存率不足50%。相当比例患者面临疾病复发的挑战，其中化学治疗耐药病例预后尤为不良。这些临床难题凸显了实施靶向治疗的迫切需求。分子遗传学分析与测序研究已鉴定出参与T-ALL发展的遗传学异常，但目前临床获批的靶向治疗方案仍十分有限，这要求我们更深入理解其分子发病机制以开发有效治疗策略。

模式机理图（图片源自Science Advances）

N6-甲基腺苷（m6A）是信使RNA（mRNA）中最主要的内部修饰，可在转录后水平调控基因表达。该修饰由甲基转移酶样蛋白3（METTL3）-甲基转移酶样蛋白14（METTL14）-Wilms肿瘤1相关蛋白（WTAP）甲基转移酶复合物催化形成，并可被去甲基化酶alkB同源蛋白5（ALKBH5）或脂肪质量与肥胖相关蛋白（FTO）可逆性去除。这种修饰通过影响RNA代谢的多个环节（包括调控mRNA稳定性及翻译效率）在决定修饰后RNA分子命运中起关键作用。因此，RNA m6A修饰被视为重要的基因表达表观遗传调控机制，参与包括肿瘤在内的多种病理生理过程。现有实验证据表明，m6A整体丰度及甲基化酶/去甲基化酶表达水平在人类肿瘤中普遍失调，这些因素对肿瘤发生发展至关重要。然而，m6A调控因子在T-ALL中的功能意义尚未明确。

本研究系统分析了原发性T-ALL样本中m6A修饰酶相关基因，发现去甲基化酶FTO与ALKBH5在转化胸腺细胞中表达升高，提示RNA m6A去甲基化在T细胞白血病发生中起重要作用。为验证该假说，我们采用T细胞特异性基因敲除小鼠模型（缺失Fto或Alkbh5）构建NOTCH1驱动的T-ALL，发现白血病发生严格依赖FTO 敲除FTO（而非ALKBH5）可显著阻断T-ALL的起始与进展。多组学整合分析鉴定出ELK3作为FTO关键下游靶标：FTO介导的ELK3 mRNA m6A去甲基化可增强其稳定性，导致ETS结构域蛋白ELK3水平升高，进而激活糖酵解相关基因（如磷酸甘油酸激酶1（PGK1））的转录，最终促进T-ALL糖酵解过程。鉴于多种FTO抑制剂已进入临床研究阶段，本研究提示这些小分子药物或可应用于T细胞白血病治疗。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/sciadv.adq3052