Cell：新研究揭示神经内分泌细胞通过沙漠刺猬蛋白（Desert hedgehog）信号传导调控再生

来源：100医药网 2025-07-14 13:53

尽管这项研究在小鼠身上进行，但人类中存在类似通路的线索令人鼓舞：接受阻断该通路的抗癌药物治疗的患者，其糖尿病发病率是同龄人的两倍。  

在一项新的研究中，来自斯坦福大学医学院的研究人员及其合作者发现，肺部内壁中的一种罕见细胞对修复野火烟雾或呼吸道病毒等毒素造成的损伤至关重要。类似的过程也发生在胰腺中，在那里称为神经内分泌细胞的细胞会启动一种生物级联反应，从而保护产生胰岛素的胰岛细胞免受损伤。相关研究结果发表于《细胞》杂志。

研究人员发现，用一种实验性药物激活这种修复通路后，小鼠的气道在感染流感病毒或导致新冠肺炎的冠状病毒SARS-CoV-2后免受损伤。相反，那些这种修复通路遭受阻断的小鼠气道损伤程度要严重得多。

他们认为，以类似方式激活人类气道或胰腺神经内分泌细胞启动的这种信号通路，可能增强消防员及呼吸系统疾病患者避免永久性肺损伤的能力。他们还推测这可能有助于预防患者进展为。

论文通讯作者Philip Beachy博士表示， 这一整个信号传导级联反应既保护又再生气道和胰腺中的脆弱细胞。如果这一通路被破坏，损伤会严重得多 气道中的特殊细胞会丧失，也无法分裂以修复损伤。我们认为这在身体其他许多组织中也可能很重要。

尽管这项研究在小鼠身上进行，但人类中存在类似通路的线索令人鼓舞：接受阻断该通路的物治疗的患者，其糖尿病发病率是同龄人的两倍。

这种关联具有高度学意义，为我们提供了早期线索，表明激活该通路可能对代谢综合征患者具有保护作用，尤其是那些开始失去 细胞功能的患者， Beachy说。

神经内分泌细胞占气道内壁细胞总数的不到1%。一部分神经内分泌细胞聚集在称为神经上皮体的结构中，在感知氧气水平和调节肺部反应方面发挥重要作用。但另一些神经内分泌细胞，尤其是气管气道中的神经内分泌细胞，则是孤立存在的，独自嵌入其他类型上皮细胞之中。在此之前，这些孤立的神经内分泌细胞的具体功能尚不明确。

刺猬蛋白（Hedgehog）家族

自1992年Beachy在果蝇中发现Hedgehog蛋白家族的首个成员以来，Beachy实验室一直专注于研究这个蛋白家族的功能。该家族成员最广为人知的作用是早期胚胎发育中的模式形成，但它们也参与多种组织再生的过程。沙漠刺猬蛋白（Desert hedgehog）是该家族中研究最少的成员之一，其他成员还包括音猬因子（Sonic hedgehog）和印度刺猬（Indian hedgehog）蛋白。

Beachy实验室的先前研究表明，膀胱上皮内壁中的干细胞会响应由音猬因子引发的信号级联反应，从而在细菌感染后再生膀胱内壁。他们推测刺刺猬蛋白是否也参与其他上皮组织（如气道）损伤的修复。

当论文第一作者William Kong博士使用一种称为批量RNA测序（bulk RNA sequencing）的技术，在气管细胞中搜索编码刺猬蛋白家族任何成员的遗传信息时，他们检测到沙漠刺猬蛋白的微弱信号，但未检测到其他两个家族成员（即音猬因子和印度刺猬蛋白）的信号。

当他们通过基因工程使小鼠体内表达沙漠刺猬蛋白的细胞发出荧光时，他们发现孤立的神经内分泌细胞正在产生沙漠刺猬蛋白。

进一步研究表明，沙漠刺猬蛋白离开上皮层，进入上皮层下方的间质层。在那里，它触发细胞开始产生另一种名为Gli1的蛋白质。当气道细胞感知到损伤时，Gli1诱导一种名为IL-6的蛋白质的表达，该蛋白质触发上皮层中称为基底细胞（basal cell）的干细胞开始分裂并分化以修复损伤。

这种组织层之间的相互作用，研究人员称为上皮-间质反馈（epithelial-mesenchymal feedback），保护并再生肺部上皮中的特化细胞，包括利用羽毛状触手将颗粒和病毒从肺部清除的多纤毛细胞，以及产生粘液以捕获不需要的入侵者的分泌细胞。如果没有这些细胞，病毒和毒素可以更深入地渗透到肺部。

保护性过程

整个过程在毒素暴露后数小时内以协调的级联反应形式发生，最终甚至涉及气道中不表达Gli1的细胞。Beachy说， 在每个阶段，信号都会被放大，直到整个气管受到影响。这种快速反应不仅保护上皮细胞免于死亡，还激活了再生反应。

阻碍这一保护性信号的后果极为严重。Kong说， 如果这一信号级联过程被破坏，损伤将更加严重。纤毛细胞和分泌细胞会丧失，基底细胞无法分裂。事实上，它们只能尽力伸展以试图覆盖受损区域。

沙漠刺猬蛋白和Gli1对修复过程至关重要。无法产生沙漠刺猬蛋白或Gli1的小鼠对二氧化硫气体暴露的敏感性显著增强，其中二氧化硫是一种环境污染物，其损伤效果与其他吸入性毒素相似。对照组小鼠在24小时内失去85%的纤毛细胞和41%的分泌细胞，而缺乏沙漠刺猬蛋白或Gli1的小鼠在同一时间内失去96%的纤毛细胞和88%的分泌细胞。

通过小分子激活这个刺猬蛋白信号通路后，二氧化硫暴露后的细胞存活率显著提升：治疗组小鼠中66%的纤毛细胞和82%的分泌细胞存活，而对照组小鼠中仅存活9.7%的纤毛细胞和43%的分泌细胞。

Kong 随后测试了这个刺猬蛋白信号通路激活对感染流感病毒和SARS-CoV-2的小鼠的影响。尽管无法产生Gli的小鼠在感染流感病毒后无法存活超过五天，但所有接受小分子激活剂治疗的小鼠在流感病毒感染后至少存活了八天。感染SARS-CoV-2且无法激活这个刺猬蛋白信号通路的小鼠在气道中出现了大量纤毛细胞的丧失。

最后，研究人员将注意力转向了胰腺，其组织结构与气道相似。他们发现，产生胰岛素的 细胞（一种神经内分泌细胞）也表达沙漠刺猬蛋白，且该器官与IL-6存在相同的上皮-间质反馈环路，以保护这些脆弱的细胞。

研究人员目前正在探索是否及如何在人类中激活这个刺猬蛋白信号通路，以预防暴露于空气毒素或糖尿病高风险人群的肺部损伤。

Beachy说， 我们有理由认为长期激活这个刺猬蛋白信号通路可能并非明智之举。我们正在考虑如何以靶向方式刺激该通路，要么用气溶胶将其递送到气道，要么将其靶向到胰腺。我们有初步迹象表明这是可能的。 （100yiyao.com）

参考文献：

William Kong et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.012.

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