MC：颠覆认知！中国医学科学院基础医学研究所团队发现，糖原才是T细胞清除活性氧、提高抗肿瘤功能的关键

ATP是细胞生存的能量来源，但其代谢副产品活性氧（ROS）会对细胞造成毒性，最终可能导致细胞死亡。为了保持ROS的平衡，细胞需要通过氧化酶NADPH将ROS转化为水，其中戊糖磷酸途径（PPP）在NADPH的生成中起着关键作用。

传统观点认为，启动PPP来消除ROS的 大功臣 非葡萄糖莫属，葡萄糖磷酸化生成的葡萄糖-6-磷酸（G6P）作为底物，经G6P脱氢酶（G6PD）处理后启动PPP。然而，最新的证据将同样能够分解产生G6P的糖原推到台前，认为在CD8⁺T细胞、炎症性巨噬细胞乃至肿瘤细胞中，为PPP提供底物的是糖原而非葡萄糖。

于是，在这项研究中，研究者试图剖析糖原在CD8⁺T细胞的PPP过程中真正扮演的角色。

他们通过使用己糖抑制葡萄糖磷酸化，以及C13标记的葡萄糖培养T细胞两个体外实验发现，CD8⁺T细胞中PPP使用的G6P，确实是来自糖原分解，并非葡萄糖磷酸化。

不仅如此，研究者们还挖到了糖原的另一项宝藏技能。

先来捋一下糖原分解的过程。糖原通过糖原磷酸化酶（GPH）将分解为葡萄糖-1-磷酸（G1P），而G1P随后通过磷酸葡萄糖变位酶（PGM1）转化为G6P。也就是说，G1P和G6P是糖原分解过程不同阶段的产物。

利用基因编辑技术对糖原分解的不同阶段进行限速后，研究者们惊讶地发现，糖原分解产生的G1P竟然对于PPP的启动如此重要。体外实验中，使用纳米颗粒包裹G1P（G1P-NP）递送到CD8⁺T细胞中，可以有效地恢复由于糖原分解受抑制的PPP活性，而单纯补充G6P则无法起到相同的效果。

进一步研究表明，糖原真是为PPP的高效启动操碎了心。

研究者们发现，在CD8⁺T细胞中，G1P能够以高亲和力特异性结合于G6PD的D421位点，形成一个分子桥，这会加强G6PD单体间的互作，从而促进G6PD的二聚化、提高酶活。

与此同时，作为高度支化的葡萄糖聚合物，糖原可以发生液-液相分离（LLPS）。LLPS是一种细胞内的自组装现象，由蛋白质和其他大分子通过非共价相互作用形成高度动态的液滴，较小的液滴还能够合并形成更大的液滴。在CD8⁺记忆T细胞中，G1P与G6PD的高亲和性，促使糖原与G6PD形成LLPS结构，并招募其他PPP关键酶。这为PPP提供了一个高效的反应平台，细胞中70%-80%的PPP代谢物都聚集在此；当然，也解释了为何是糖原而非葡萄糖分解产生的G6P会优先进入PPP。

PPP的顺利进行，为细胞的抗氧化功能提供了保障。如果破坏糖原和G6PD的LLPS结构，则会导致NADPH生成减少，CD8⁺T细胞内的ROS水平升高2-3倍，而补充G1P可逆转这些效应。

ROS得到高效及时的清除后，CD8⁺T细胞干劲儿十足。

在小鼠和瘤小鼠模型实验中，研究者们将G1P包裹在纳米颗粒中对CD8⁺T细胞进行靶向递送。结果显示，这能够显著抑制小鼠的肿瘤生长，延长小鼠生存期。从肿瘤免疫环境来看，G1P的补充增加了T细胞的浸润程度，T细胞凋亡减少，肿瘤浸润T细胞的PD-1、TIM-3、LAG-3等耗竭标志物表达以及ROS水平下调，IFN- 、TNF- 以及颗粒酶B、素等细胞毒性分子表达上调。

另外，黑色素小鼠实验结果显示，G1P治疗可以增强肿瘤疫苗的预防效果，以及CAR-T细胞疗法的治疗效果。这些结果验证了G1P作为免疫调节剂的潜能，有望作为下一代癌症免疫治疗的辅助手段。

总而言之，这项研究揭示了糖原及其分解产物在调控T细胞代谢中的关键作用，通过推动戊糖磷酸途径的进行来维持细胞内活性氧的清除，以及T细胞的抗肿瘤功能。G1P能否作为清理活性氧的 插件 参与肿瘤免疫治疗，我们拭目以待吧！

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻