Nature：揭示小胶质细胞和神经元之间的串扰维持机体大脑内稳态背后的分子机制

来源：100医药网 2025-08-08 13:03

本文研究首次揭示了一条以GM2周转为核心的小价值细胞-神经元双向通讯轴，在健康状态下，小胶质细胞会持续分泌Hex，为神经元“代劳”脂质降解。

如果把大脑比作一座永不停歇的城市，那么小胶质细胞就是昼夜巡逻的 环卫工 。近年来，从到肌萎缩侧索硬化症（ALS），神经退行性疾病的全球患病人数一路攀升，据WHO 2023年报告显示，全球痴呆患者已超5500万，每3秒新增1例，ALS患病率虽仅为每十万人4-6例，却因其100%致死率而备受关注；更严峻的是，儿童期起病的桑德霍夫病（Sandhoff disease，一种因HEXB基因突变导致GM2神经节苷脂堆积的溶酶体贮积症）发病率虽低，却几乎无药可医，因此，人们逐渐意识到，这些看似不同的疾病背后可能隐藏着一条共同的代谢-失衡通路，于是，小胶质细胞与神经元之间的 对话 成了科学家们研究的焦点。

日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Microglia neuron crosstalk via Hex GM2 MGL2 maintains brain homeostasis 的研究报告中，来自德国弗赖堡大学等机构的科学家们将目光锁定在了 -己糖胺酶（Hex）上，该酶由HEXB编码（Hexb基因编码HEXB），主要负责水解GM2，一旦其功能丧失，GM2就会在神经元内聚集从而引发桑德霍夫病。传统观点认为这是神经元自己倒霉，但研究者注意到，HEXB高表达恰恰出现在小胶质细胞中而非神经元中。那么，小胶质细胞究竟在GM2代谢中扮演什么角色？若其能向神经元 借出 酶活性，是否意味着一条全新的跨细胞救援通路？

为了回答这些问题，研究人员构建了三种遗传小鼠，即仅神经元缺失Hexb、仅小胶质缺失Hexb，以及两者共同缺失。实验结果表明，只有双缺失的小鼠才会出现晚期运动障碍、体重下降和早夭，说明单一细胞类型的代偿足以延缓疾病；随后，研究人员在体外将野生型小胶质细胞培养上清加入Hexb-/-神经元，仅6小时便能检测到神经元内Hex活性显著回升，GM2水平下降；若用布雷菲德菌素（Brefeldin A）阻断小胶质细胞分泌，效果即刻消失，这就能证明小胶质细胞或会通过分泌途径远程补给神经元。

小鼠大脑中的Hexb表达在整个系统条件、大脑区域和发育过程中都高度富集小胶质细胞中

当然，研究没有停留在 酶搬家 层面，为了追踪GM2被识别并触发炎症的完整链条，研究人员整合了单核RNA-seq、空间脂质成像及MALDI-MSI三大技术，对14.7万个细胞核进行转录组测序，结果发现，Hexb-/-小鼠的小胶质细胞会提前激活，其标志性基因Gpnmb、Ms4a7等会发生上调，同时在患者脑组织切片中复现了同样的转录与脂质特征。更关键的是，他们鉴定出了巨噬细胞半乳糖型凝集素MGL2是GM2的 警报器 ，即GM2能通过其末端GalNAc残基与MGL2结合并诱导小胶质细胞释放TNF- 、IL-6、CCL3等炎症因子，从而将局部脂质失衡放大为全脑神经炎症。

综上，本文研究首次揭示了一条以GM2周转为核心的小价值细胞-神经元双向通讯轴，在健康状态下，小胶质细胞会持续分泌Hex，为神经元 代劳 脂质降解；在桑德霍夫病等溶酶体贮积症中，小胶质细胞会失去分泌功能，GM2堆积触发MGL2信号从而引发神经炎症与细胞死亡。通过体外-体内双重证据，研究人员不仅将HEXB缺陷重新定义为一种 小胶质病 ，更以骨髓移植成功逆转病变，从而为包括桑德霍夫病在内的神经退行性疾病提供了可临床转化的 细胞补给 思路。（100yiyao.com）

参考文献：

Frosch, M., Shimizu, T., Wogram, E.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09477-y

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