为何CAR-T 疗法易复发？Mol Cancer：细胞衰老成“隐形杀手”，共刺激域差异决定疗效命运

来源：100医药网 2025-08-08 14:48

来自梅奥诊所等机构的科学家们通过研究聚焦于CAR-T细胞疗法中的一个潜在失败机制。

在癌症治疗领域，CAR-T 细胞疗法无疑是一颗耀眼的 明星 。作为革命性的免疫治疗手段，它在血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病）中创造了诸多 治愈 奇迹 部分患者在接受治疗后实现长期缓解，甚至临床治愈。然而，这一疗法并非完美无缺：尽管初始反应率可高达 70% 以上，但超过 60% 的患者会在 1-2 年内复发，长期缓解率仅维持在 30%-40%。全球每年新增数十万血液系统恶性肿瘤患者，如何突破 CAR-T 疗法的 持久性瓶颈 ，成为医学界亟待解决的关键问题。

近日，发表在《Molecular Cancer》杂志上的一项研究为这一难题带来了新答案。来自梅奥诊所等机构的科学家团队发现：细胞衰老或许是 CAR-T 疗法失败的 隐形杀手 ，而 CAR-T 细胞中 共刺激域 的差异，直接决定了其是否容易陷入衰老状态 这一发现为优化 CAR-T 疗法、延长疗效持久性开辟了全新路径。

CAR-T 细胞的 命运开关

CAR-T 细胞疗法的核心是对患者自身 T 细胞进行基因改造，使其表达 嵌合抗原受体（CAR） ，从而精准识别并杀伤癌细胞。而 CAR 结构中的 共刺激域 ，相当于 T 细胞的 加速器 ，负责调控其激活、增殖和存活能力。目前临床常用的 CAR-T 细胞主要搭载两种共刺激域：4-1BB-CD3 （简称 BB ）和 CD28-CD3 （简称 28 ）。

过去的研究认为，BB 和 28 的差异主要体现在 活性持续时间 上：BB 激活较温和但持久，28 初始激活强烈但持续时间短。而这项新研究则揭示了更关键的区别：面对反复激活（模拟体内与癌细胞的持续 战斗 ），两种 CAR-T 细胞的 衰老抵抗力 截然不同。

反复激活/静息或会损害CAR-T细胞的活性

BB 为何更 脆弱 ？

为模拟癌症复发过程，研究团队设计了一套 反复激活 - 休息 体外模型：让 CAR-T 细胞多次接触癌细胞（激活），随后进入休息期，以此观察其功能变化。实验对象为表达 CD19 靶向 CAR 的 BB 和 28 细胞（均来自健康供体 T 细胞改造），结果发现了显著差异：

衰老标志物：

经过反复激活后，BB 细胞中衰老标志物（p21、KLRG1、uPAR 等）的表达量显著高于 28 。例如，p21 阳性细胞比例在 BB 中上升了约 40%，而 28 仅上升 15%；uPAR（衰老细胞表面标志物）的表达量在 BB 中是 28 的 2.3 倍。

端粒缩短与 DNA 损伤：

端粒长度是细胞衰老的 生物钟 。实验显示，BB 细胞在反复激活后端粒长度缩短了约 30%，而 28 仅缩短 10%；同时，BB 中 DNA 损伤标志物（p-H2AX、p-ATM 等）的水平是 28 的 3 倍以上，表明其基因组稳定性更差。

功能 断崖式下跌 ：

体外杀伤实验中，BB 对癌细胞的杀伤率从初始的 85% 降至 40%，而 28 仍保持 65% 以上的杀伤活性；动物模型（移植淋巴瘤细胞的小鼠）中，接受 BB 治疗的小鼠肿瘤复发时间比 28 提前了约 10 天，生存期缩短近 40%。

为进一步验证 衰老导致 BB 功能衰退 ，研究团队通过两种独立方法诱导 CAR-T 细胞衰老，结果再次印证了共刺激域的差异影响：

MYC 激活实验：

MYC 是一种促癌基因，其过度激活会诱导细胞衰老。研究发现，当人为激活 MYC 后，BB 细胞的衰老标志物表达量上升了 50%，杀伤活性下降至原来的 1/3；而 28 仅出现轻微衰老，功能几乎不受影响。

辐射诱导衰老：

低剂量辐射（3 Gy）会造成 DNA 损伤，触发衰老。实验显示，辐射后 BB 的杀伤能力下降 60%，而 28 反而提升了 15% 的杀伤活性 这一结果与临床数据吻合：接受 28 疗法（axi-cel）的患者中，高衰老评分者的无进展生存期更长。

靶向衰老，让 CAR-T 更 耐用

研究还分析了临床患者数据，发现：在接受 BB 疗法（tisa-cel）的患者中，治疗前 CAR-T 细胞的 衰老签名 （如 senMayo 基因集高表达）与复发风险正相关 高衰老签名患者的复发率是低签名患者的 3 倍；而在 28 疗法（axi-cel）中，这一关联完全消失，甚至高衰老签名患者的疗效更优。

这些发现为 CAR-T 疗法优化提供了明确方向：

1. 筛选 低衰老潜能 CAR 结构：优先选择 28 共刺激域，或改造 BB 以增强抗衰能力；

2. 联合 senolytics （衰老细胞清除剂） ：在 BB 治疗中加入可清除衰老细胞的药物，减少功能衰退；

3. 精准监测衰老标志物：通过 p21、uPAR 等指标预测疗效，提前干预高风险患者。

小结

这项研究首次揭示了 共刺激域决定 CAR-T 细胞衰老易感性 的关键机制，不仅解释了为何 BB 疗法更容易复发，更为开发更持久的 CAR-T 疗法提供了 靶点 。未来，随着对细胞衰老调控的深入探索，CAR-T 疗法有望从 短期有效 迈向 长期治愈 ，为更多血液肿瘤患者带来希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Can, I., Siegler, E.L., Sirpilla, O.L.et al..Mol Cancer24, 172 (2025). doi：10.1186/s12943-025-02371-1

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻