Cell子刊：揭开双靶点减肥药物替尔泊肽高效减肥的新机制

来源：生物世界 2025-08-18 09:36

该研究表明，少突胶质细胞中葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体信号转导，增强了 GLP-1R 激动剂的减重作用。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种肠道激素，会在摄入葡萄糖和脂肪时释放。除了对肠促胰岛素信号轴的已知作用外，激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）还能带来多种代谢益处，包括改善脂质处理和储存、抑制食欲以及减轻体重，这主要得益于其在大脑中的作用，尤其是与长效胰素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂联合使用时。

而同时作用于 GIPR 和GLP-1R 的双重激动剂，例如礼来公司开发替尔泊肽，在治疗肥胖症方面取得了重大进展，能让肥胖患者体重显著减轻（超过 20%），但 GIPR 激活如何在大脑中传递信号以增强 GLP-1R 激动剂的效果，目前仍不清楚。

2025 年 8 月 13 日，剑桥大学医学院附属阿登布鲁克医院及礼来公司的研究人员在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor signaling in oligodendrocytes increases the weight-loss action of GLP-1R agonism的研究论文。

该研究表明，少突胶质细胞中葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体信号转导，增强了 GLP-1R 激动剂的减重作用。

替尔泊肽等下一代 GLP-1 类减肥药物，通过同时激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R），发挥强效减肥效果，但其作用机制目前仍不十分清楚。

在这项最新研究中，研究团队发现，GIPR 在少突胶质细胞中富集，并且 GIPR 信号通路双向调控少突胶质细胞的生成。在成年后少突胶质细胞中 GIPR 缺失的小鼠中，GIPR 激动剂无法增强 GLP-1R 激动剂的减重效果。

从机制上来说，GIPR 激动作用增加了 GLP-1R 激动剂进入大脑的途径，并且少突胶质细胞中的 GIPR 信号转导对于这种效应是必需的。此外，该研究还证明，下丘脑室旁核的加压素神经元对 GLP-1R 激活引发的减重反应至关重要 外周给药的 GLP-1R 激动剂通过其轴突区靶向这些神经元，而少突胶质细胞中 GIPR 的激活可增强这种靶向通路。

该研究的核心发现：

少突胶质细胞（OL）中的 GIPR 调控下丘脑正中隆起区域的少突胶质细胞生成；

少突胶质细胞表达的 GIPR 是 GIPR/GLP-1R 双重激动作用全部减重效果的必要条件；

GIP 可增强 GLP-1R 激动剂进入大脑靶向正中隆起区域的血管加压素神经元的轴突；

下丘脑室旁核（PVH）血管加压素神经元是 GLP-1R 激动剂诱导减重效果的必要条件。

总的来说，这项研究揭示了肠促胰岛素疗法可能促进协同减重以治疗肥胖的新机制。

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