Cell子刊：利用细胞焦亡，增强肺癌免疫治疗效果

来源：生物世界 2025-08-19 09:13

研究团队发现，LKB1 缺陷会上调转运蛋白 GLUT1 的表达，导致抗坏血酸（AA）的积累，从而加剧非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的氧化还原失衡。

尽管检查点抑制剂（ICI）已改变了非小细胞（）患者的治疗标准，但肝激酶 B1（LKB1）突变会导致对 ICI 的原发性耐药，并且与更具侵袭性的表型密切相关。

值得注意的是，LKB1 缺陷型定义了（NSCLC）的一种 冷肿瘤 亚型，其特征是祖细胞耗竭 CD8+T 细胞（Tpex）浸润不足。Tpex 细胞作为主要的细胞亚群，对 PD-1/PD-L1 阻断免疫疗法有显著响应，其转录因子 TCF1（由 TCF7 基因编码）的表达水平较高。然而，目前仍缺乏有效的 Tpex 扩增策略。鉴于此，促进 Tpex 扩增可能对于逆转 LKB1 缺陷型非小细胞肺癌的免疫治疗耐药性至关重要。

2025 年 8 月 15 日，南方医科大学南方医院白雪、吴德华、郭学军等人在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：High-dose ascorbic acid selectively induces pyroptosis inLKB1-deficient lung cancer and sensitizes immunotherapy的研究论文。

该研究表明，高剂量的抗坏血酸能够选择性诱导LKB1 缺陷型非小细胞肺的焦亡，并增强其对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性。

LKB1缺陷型非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫检查点抑制剂（ICI）表现出原发性耐药性。这些肿瘤固有的氧化还原失衡可能代表着一种潜在的治疗弱点。高剂量的抗坏血酸（ascorbic acid，AA）可能会导致细胞氧化还原失衡。

在这项最新研究中，研究团队发现，LKB1 缺陷会上调转运蛋白GLUT1的表达，导致抗坏血酸（AA）的积累，从而加剧非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的氧化还原失衡。这种现象通过H₂O₂/活性氧（ROS）-半胱天冬酶-3（caspase-3）-GSDME 信号轴，触发 LKB1 缺陷的 NSCLC 细胞的焦亡（pyroptosis）。

在临床前模型中，高剂量的抗坏血酸可逆转免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药性，并重塑以 TCF1+ CD8+ T 细胞（祖细胞耗竭 CD8+T 细胞，简称为 Tpex）浸润为特征的免疫微环境。焦亡驱动的免疫原性细胞死亡（ICD）促进交叉呈递型树突状细胞（DC）的成熟，从而推动 Tpex 的扩增。关键的是，在缺乏功能性 CD103+树突状细胞的Batf3 / 小鼠中，Tpex 的扩增和治疗效果均被消除，证实了该过程对树突状细胞的依赖性。

此外，GSDME 被证实是焦亡驱动抗的关键调控因子。因此，该研究为联合使用免疫检查点抑制剂（ICI）与高剂量抗坏血酸的临床试验提供了理论依据。

该研究的核心发现：

GLUT1 介导的抗坏血酸加载加剧了 LKB1 缺陷型非小细胞肺癌中的氧化还原应激；

高剂量抗坏血酸通过 ROS-caspase-3-GSDME 通路诱导 LKB1 缺陷型非小细胞肺癌细胞发生焦亡；

高剂量抗坏血酸触发的细胞焦亡激活树突状细胞以驱动 Tpex 细胞扩增；

高剂量抗坏血酸能增强 LKB1 缺陷型非小细胞肺癌对 PD-1 抑制剂的响应。

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