癌症“信使”添新证！Tumor Adv Sci：肿瘤囊泡携miR-485-3p伤心肌，线粒体受损加剧缺血再灌注危害

癌症“信使”添新证！Tumor Adv Sci：肿瘤囊泡携miR-485-3p伤心肌，线粒体受损加剧缺血再灌注危害

来源：100医药网 2025-08-19 09:13

本研究发现癌症通过释放富含miR-485-3p的细胞外囊泡，抑制心肌细胞中 PPARGC1A/PGC-1α，加剧线粒体损伤和心肌缺血再灌注损伤，首次揭示该机制。

在现代医学中，癌症与心疾病作为两大威胁人类健康的 杀手 ，它们之间的关联一直是医学研究的热点。癌症患者发生各类心的风险显著升高，心内科医生也越来越多地遇到合并心血管疾病的癌症患者，接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的癌症患者数量也在不断增加。然而，癌症与心血管疾病之间的具体作用机制仍有待深入探索。

近期，Tumor Adv Sci发表了一项重要研究Extracellular Vesicles Aggravate Mitochondrial Damage in Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury，揭示了癌症通过释放富含miR-485-3p的细胞外囊泡加剧再灌注损伤的新机制。

研究首先通过荟萃分析发现，接受PCI治疗的癌症患者与非癌症患者相比，全因死亡率和心血管死亡率的发生率比显著升高。随后，在两种小鼠模型中进行的实验也证实，癌症会加剧线粒体和心肌缺血再灌注损伤。进一步研究发现，来自癌症小鼠的血浆细胞外囊泡（EVs）在体内和体外都会加剧心脏缺血再灌注损伤，而使用脂质包裹的聚丙烯酸/磷酸钙纳米颗粒递送中性鞘磷脂酶抑制剂（GW4869）来抑制肿瘤EVs的分泌，则会产生相反的效果，即减轻损伤。此外，腺相关病毒6介导的肺特异性miR-485-3p海绵能减轻CC10-KRASG12D小鼠缺血再灌注后的心脏损伤和线粒体功能障碍。从机制上讲，心肌细胞中的PPARGC1A/PGC-1 会被miR-485-3p转录后抑制，进而导致线粒体复合体I亚基和ATP合成受到抑制。

图 1：肺癌加重心脏缺血再灌注损伤

在具体实验结果方面，肺癌会加剧心脏缺血再灌注损伤。荟萃分析显示癌症患者接受PCI后全因死亡率和心血管死亡率更高。在小鼠模型中，肺癌荷瘤小鼠在缺血再灌注后，心脏功能更差，表现为左心室射血分数和缩短分数降低，血浆中心肌肌钙蛋白I水平升高，氧化应激增强，梗死面积更大，纤维化程度更严重。通过正交移植小鼠Lewis肺癌模型也进一步证实了这一点。

图 2：肺癌荷瘤小鼠的细胞外囊泡加剧心脏缺血再灌注损伤

肿瘤来源的细胞外囊泡在其中扮演了关键角色。从肺癌荷瘤小鼠血浆中分离出的EVs，在注射到小鼠体内后，会加剧缺血再灌注引起的心脏功能障碍和损伤，而抑制肿瘤EVs的分泌则能减轻这些损伤。在体外实验中，肺癌来源的EVs会直接促进心肌细胞死亡，表现为ROS生成增加，线粒体膜电位降低，ATP合成减少，细胞活力下降。

深入研究发现，肺来源的EVs中富含miR-485-3p，它会从转移到心肌细胞，从而促进心脏缺血再灌注损伤。在肺癌模型小鼠中，肿瘤组织、血浆EVs和心脏组织中miR-485-3p水平均升高，且心脏对EVs的摄取在缺血再灌注后增强。通过腺相关病毒6介导的miR-485-3p海绵抑制其作用后，心脏损伤明显减轻。

图 3：肺癌细胞来源的细胞外囊泡将miR-485-3p从肿瘤细胞转移至心肌细胞

机制上，miR-485-3p通过靶向PPARGC1A/PGC-1 触发心肌细胞死亡。PPARGC1A/PGC-1 是线粒体和能量代谢稳态的关键调节因子，miR-485-3p会抑制其表达，导致线粒体复合体I活性降低，ATP合成减少，进而加剧线粒体功能障碍和心肌细胞损伤。

图 4：癌症与缺血再灌注心脏损伤之间相关信号通路的示意图

这项研究首次揭示了癌症可通过释放富含miR-485-3p的细胞外囊泡，加剧心脏损伤和线粒体功能障碍，为理解癌症与心血管疾病的关联提供了新的视角。这一发现提示，针对肿瘤来源的miR-485-3p或其靶标PPARGC1A/PGC-1 可能成为治疗癌症合并心血管疾病的新靶点，尤其对于接受PCI治疗的癌症患者，或许能通过调控这些分子来改善预后，降低的发生风险，为临床治疗提供了有价值的参考方向。（100yiyao.com）

参考文献：

Mei Z, Liu Q, Liu G, et al. Tumor Extracellular Vesicles Aggravate Mitochondrial Damage in Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury.Adv Sci (Weinh). Published online August 11, 2025. doi:10.1002/advs.202417493

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