Nature：寻找脑肿瘤生长弱点——胶质母细胞瘤的糖代谢重塑

来源：BioArt 2025-09-20 14:39

限制外源丝氨酸可迫使肿瘤代谢重塑，减缓生长并增强放化疗效果，提示代谢重塑存在可利用的治疗窗口。

胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤，由胶质细胞恶性转化并获得侵袭性而形成，能够迅速渗入脑组织并扩展【1】。其中，胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM），不仅是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，也是侵袭性最高的一类。临床上，GBM以进展迅速、对治疗高度耐受以及极差的预后为特征。即便采用目前的标准治疗策略 最大限度的手术切除、放疗（RT）及替莫唑胺（TMZ）化疗 患者几乎总会复发，大多数在确诊后1 2年内死亡，而这主要源于肿瘤内高度异质性和显著的治疗耐药性【2】。因此，揭示并利用GBM的代谢脆弱性，或许能为突破耐药瓶颈开辟新路径。

深入理解肿瘤代谢对于开发精准代谢疗法至关重要。传统的PET显像、磁共振波谱学以及代谢组学方法，可以反映葡萄糖摄取或代谢物丰度，却难以揭示代谢通路的动态通量。稳定同位素示踪技术则弥补了这一不足：通过在底物中引入13C或15N等重同位素，研究者能够直接追踪其在下游代谢物中的去向，定量描绘不同条件下的代谢变化。在肾癌和肺癌等实体瘤中，这种方法已揭示出截然不同的代谢模式【3】。然而在脑肿瘤领域，应用仍然有限，过去仅有研究提示TCA循环在胶质瘤中保持活跃，并可由葡萄糖或乙酸供能【4】。胶质瘤中其他代谢通路的动态特征、与邻近正常皮层的差异，以及其潜在的治疗价值，仍亟待系统性阐明。

近日，密歇根大学Daniel R. Wahl,Deepak Nagrath,Wajd N. Al-Holou和Costas A. Lyssiotis实验室等合作在Nature杂志发表了题为Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth的研究文章，揭示了在正常皮层中，葡萄糖碳被广泛用于TCA循环和神经递质合成，而胶质瘤则抑制这些 生理型 去向，转而掠夺氨基酸等外源碳源，把葡萄糖碳重新分配给核苷酸与NAD/NADH的合成，以满足快速增殖与侵袭。通过小鼠膳食氨基酸调控实验，研究进一步证明，限制外源丝氨酸可迫使肿瘤代谢重塑，减缓生长并增强放化疗效果，提示代谢重塑存在可利用的治疗窗口。

研究团队在患者术中以及小鼠异种移植模型中输注13C-葡萄糖，并通过质谱和空间成像追踪代谢流向。结果显示，皮层和肿瘤在糖酵解中间产物的标记水平相似，乳酸同位素标记比例更高，提示乳酸可能通过交换或摄取进入代谢。然而在TCA循环中，皮层中葡萄糖碳标记显著高于GBM，且能有效转化为谷氨酸、天门冬氨酸、GABA等神经递质；相比之下，GBM的TCA循环与神经递质生成显著减弱，GABA几乎缺失。这种差异反映了GBM放弃 神经功能型 代谢，转而追求 增殖型 代谢。

尽管葡萄糖摄取水平相当，GBM却显著增加了核苷酸的13C-标记，尤其是嘌呤合成的GMP分支和嘧啶合成，从而满足DNA/RNA合成需求。NAD/NADH的标记亦增加，表明葡萄糖碳被重定向至支持增殖和存活的生物合成，而非维持神经活动的代谢功能。代谢通量分析（MFA）证实，GBM不仅增加了从头合成，也增强了核苷酸回收利用。放疗后，肿瘤会短暂性上调IMP和GMP的从头合成，而AMP通量下降，提示其通过动态重塑嘌呤代谢来应对DNA损伤修复需求。这些结果表明，GBM通过上调从头和回收途径，将葡萄糖代谢从 生理功能 重定向为核苷酸生物合成，以支持增殖需求。

丝氨酸是核苷酸合成的重要前体。研究发现，皮层主要通过葡萄糖从头合成丝氨酸，以m+3标记为主；而GBM则以环境中摄取的m+1丝氨酸为主。13C3-丝氨酸输注实验确认肿瘤更倾向于从血浆直接获取丝氨酸。RNA测序亦显示GBM上调丝氨酸转运体和代谢相关基因，反映其对丝氨酸的高需求。功能实验表明，当丝氨酸/甘氨酸被剥夺时，肿瘤细胞内丝氨酸与核苷酸含量显著下降，暴露出对外源供给的依赖。

在小鼠模型中，-SG（无丝氨酸/甘氨酸）饮食降低了循环丝氨酸水平，并特异性削弱GBM的核苷酸合成与生长，而对皮层影响轻微。尤其是在丝氨酸高度依赖外源摄取的模型（如HF2303、GBM38），-SG饮食显著延缓肿瘤进展并改善生存率，同时增强放化疗效果。而在丝氨酸主要来源于葡萄糖从头合成的GBM12模型中，-SG饮食则无明显作用。这一差异提示，GBM个体间存在代谢异质性，但具有外源丝氨酸依赖性，丝氨酸依赖模式或可成为分层治疗的依据。

综上所述，本研究在患者和小鼠模型中，通过代谢示踪系统描绘了皮层与胶质瘤的代谢分工。正常皮层将葡萄糖碳投入TCA循环和神经递质合成，而胶质瘤则弱化这些 神经型 功能，转而重定向葡萄糖碳至核苷酸与NAD的合成，并在放疗后进一步上调嘌呤代谢以应对DNA修复。同时，GBM普遍存在对外源丝氨酸的高度依赖，饮食剥夺迫使其重新分配葡萄糖碳，削弱生物量合成并暴露治疗脆弱性。这些发现不仅揭示了脑癌代谢重塑的本质，也提供了代谢精准干预的可能：与其简单 限糖 ，不如精准靶向 糖碳去向 与 丝氨酸依赖 ，结合放化疗或核苷酸合成抑制剂，有望改善GBM的治疗结局。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09460-7

参考文献

1. Weller M, Wen P Y, Chang S M, et al. Glioma.Nat. Rev. Dis. Primers,10,33(2024).

2. Yabo, Y. A., Niclou, S. P. Golebiewska, A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: a paradigm shift in glioblastoma.Neuro Oncol.24, 669 682 (2022).

3. Courtney, K. D. et al. Isotope tracing of human clear cell renal cell carcinomas demonstrates suppressed glucose oxidation in vivo.Cell Metab.28, 793 800 (2018).

4. Mashimo, T. et al. Acetate is a bioenergetic substrate for human glioblastoma and brain metastases. Cell 159, 1603 1614 (2014).

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