《细胞发现》：中国科学家发现全新改善认知靶点，基质金属酶MT1-MMP是肥胖和衰老相关认知障碍的关键介质

《细胞发现》：中国科学家发现全新改善认知靶点，基质金属酶MT1-MMP是肥胖和衰老相关认知障碍的关键介质

来源：奇点糕 2025-09-26 11:21

衰老会导致认知和神经元功能的巨大变化，推动神经系统疾病的发展。尽管衰老和肥胖都与认知能力下降有关，但尚不清楚它们如何相互作用影响整个生命周期的认知功能，以及大脑功能如何调节它们对认知的影响。

会导致认知和神经元功能的巨大变化，推动神经系统疾病的发展。尽管衰老和肥胖都与认知能力下降有关，但尚不清楚它们如何相互作用影响整个生命周期的认知功能，以及大脑功能如何调节它们对认知的影响。

细胞外基质（ECM）是一个复杂的分子网络，为组织和器官中的周围细胞提供结构和生化支持。在大脑中，ECM对维持神经组织和稳态神经元过程的结构完整性尤为重要。ECM重塑受多种酶调节，尤其是基质金属蛋白酶（MMP），它能够调节突触重塑，以及通过改变ECM成分来维持血液脑屏障。

在《细胞发现》杂志上，中国香港浸会大学、广州医科大学附属第一医院和河南省医学科学院的研究团队发表最新研究成果[1]。

他们发现，膜1型-基质金属蛋白酶（MT1-MMP，也称为MMP14）在衰老和肥胖中被激活，尤其是在海马中，它会引发突触，从而导致认知能力下降。抑制海马MT1-MMP的活性能够改善衰老和肥胖小鼠的学习与记忆能力。

从机制上来说，MT1-MMP会降解G蛋白偶联受体158（GPR158），这是海马中一种与骨钙素（OCN）结合的受体，而OCN-GPR158轴对维持认知功能至关重要。抑制MT1-MMP可以恢复OCN-GPR158信号通路，从而改善认知功能。

MT1-MMP是能量稳态的关键调节因子，并且MT1-MMP介导的一系列蛋白水解事件有助于多种与年龄相关的代谢紊乱。为了了解MT1-MMP在认知完整性中的调节作用，研究人员首先检查了18月龄小鼠大脑中MT1-MMP表达的变化。他们发现，衰老小鼠海马的MT1-MMP水平显著增加，在老年人的海马转录组中也观察到了这种变化。

鉴于衰老过程中神经炎症与认知障碍之间的密切关联，研究人员猜想神经炎症可能促进MT1-MMP增加。通过抑制神经炎症的化合物52（C52）治疗，衰老小鼠海马中的MT1-MMP恢复到2月龄小鼠相似的水平，验证了他们的猜想。

当靶向耗竭海马MT1-MMP时，衰老小鼠的海马依赖性记忆功能和突触可塑性恢复到年轻小鼠的水平，但神经炎症水平没有变化，也就是说，阻断MT1-MMP可以在不改变神经炎症的情况下逆转认知衰老。

由于肥胖也与慢性炎症状态有关，研究人员继续探索了MT1-MMP是否在肥胖背景下将全身性低度炎症与认知能力下降联系起来。使用高脂饮食喂养导致肥胖的小鼠，同样靶向耗竭海马MT1-MMP，也起到了改善肥胖相关海马功能障碍的效果。

为了证实遗传操作的认知功能改善的临床转化可行性，研究人员使用口服MT1-MMP抑制剂（Ro 28-2653）治疗了20月龄的衰老小鼠。这些小鼠在认知功能提高的同时，衰老相关体重、瘦体重和葡萄糖代谢受损均得到改善，由谷丙转氨酶、谷草转氨酶和甘油三酯水平评估的肝功能也有改善。治疗的安全性良好。在肥胖小鼠中，治疗也表现出了类似的效果。

接下来，研究人员进行了反向操作，激活年轻小鼠海马中的MT1-MMP，在未改变其他风险因素的情况下，小鼠就已经表现出了明显的学习和记忆障碍，以及突触功能受损。并且接受C52治疗以改善认知功能的衰老小鼠在MT1-MMP被诱导过表达后，改善被消除。这共同表明，MT1-MMP自身就是认知衰退的 启动因子 。

OCN是一种骨源性激素，其表达会随着年龄的增长而降低，对于维持衰老中的认知完整性非常重要。OCN的对认知的调节能力由海马CA3区域神经元中特异性表达的G蛋白偶联受体GPR158介导，此前的研究显示，OCN或GPR158的丢失都会导致小鼠海马依赖性记忆缺陷。

考虑到OCN-GPR158信号通路在维持认知功能中的重要性，研究人员验证了它是否介导MT1-MMP对衰老相关认知衰退的影响。

结果是肯定的，他们发现，MT1-MMP具有蛋白酶活性，能直接切割GPR158，GPR158降解后，OCN无法有效结合受体，导致下游信号失活，进而影响突触功能和认知表现。抑制MT1-MMP可以恢复OCN-GPR158信号通路，认知功能随之改善。在肥胖小鼠中，这一机制同样奏效。

综上所述，这项研究首次揭示了MT1-MMP介导的蛋白水解事件在维持衰老和肥胖的认知完整性方面具有独特的参与性。MT1-MMP是肥胖和衰老导致的认知衰退的关键分子枢纽，通过OCN-GPR158信号通路介导突触功能障碍和认知衰退。

抑制MT1-MMP不仅可以改善认知功能，还能够改善代谢，显示出了它在多系统衰老相关疾病中的靶向潜力。

参考文献：

[1] Asthana, P., Li, L., Lu, L. et al. MT1-MMP inhibition rejuvenates ageing brain and rescues cognitive deficits in obesity. Cell Discov 11, 76 (2025). https://doi.org/10.1038/s41421-025-00825-w

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