《细胞·代谢》：实在是太毒辣了！复旦大学团队发现，“最毒”乳腺癌会杀死抗癌巨噬细胞

来源：奇点糕 2025-09-26 10:48

江一舟/邵志敏团队在三阴性乳腺癌中发现了一个新的肿瘤和巨噬细胞之间的代谢检查点，并证实阻断相关的通路，可以增强免疫治疗对三阴性乳腺癌的治疗效果。

三阴性，有 最毒乳腺癌 之称。

与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌具有更高的复发率和致死率。

检查点抑制剂的加入，虽然在一定程度上改善了三阴性乳腺癌的预后，但仅有少数患者能够从治疗中长期获益。

当前亟需从三阴性乳腺癌的生物学特征入手，寻找三阴性乳腺癌的弱点，以开发出更有效的联合治疗策略，让更多的患者能从免疫治疗中获益。

今天，由复旦大学附属肿瘤医院江一舟和邵志敏领衔的研究团队，在著名期刊Cell Metabolism上发表了一篇重要研究论文[1]，从代谢的角度撬开了一个缺口。

他们基于三阴性乳腺癌患者的组织样本以及小鼠实验，发现高表达HEBP2的会促进GSTP1表达，竞争性消耗谷氨酰胺，导致有抗癌功能的CCL3阳性巨噬细胞不能获得足够的谷氨酰胺、发生铁死亡，进而影响了抗癌免疫细胞对肿瘤的浸润，最终促进肿瘤进展。好消息是，抑制GSTP1可以促进免疫细胞浸润肿瘤，增强免疫治疗效果。

复旦大学附属肿瘤医院的肖毅、徐颖和王晗是论文的共同第一作者。

这项研究的独特之处在于，研究人员是从单细胞免疫代谢的角度，寻找提升免疫治疗的突破口。

为了达到上述目的，研究人员采用单细胞RNA测序和空间转录组学技术，分析了临床三阴性乳腺癌患者的肿瘤组织，以识别具有特定代谢偏好、与疗效相关的关键细胞亚群。

最终他们挖掘出了两个细胞亚群：一个是特异性高表达HEBP2的癌细胞亚群，它与较差的免疫治疗反应和 冷 肿瘤相关；另一个是CCL3阳性巨噬细胞，它与更佳的免疫治疗效果和 热 肿瘤显著相关。

具体来说，高表达HEBP2的癌细胞表现出较高的谷胱甘肽代谢活性，而敲低HEBP2的癌细胞则表现出谷氨酰胺和谷胱甘肽相关的代谢通路显著下调，细胞内活性氧水平升高，培养基中谷氨酰胺的含量增加。也就是说，癌细胞高表达HEBP2，有助于清除活性氧，并过度消耗谷氨酰胺。

对于CCL3阳性巨噬细胞而言，它具有更高的促炎基因表达水平，说明它可能会参与抗反应；从空间分布来看，这类巨噬细胞富集于免疫活跃区域，并与细胞毒性免疫细胞和抗原呈递免疫细胞密切相关；从代谢的角度看，这类巨噬细胞具有更高的活性氧相关基因表达水平和更高的氧化脂质含量（与铁死亡相关）。

不难看出，CCL3阳性巨噬细胞可能在过度氧化应激下存在代谢脆弱性，并依赖谷胱甘肽和谷氨酰胺等抗氧化代谢途径维持生存，从而发挥抑制的功能。在分析高表达HEBP2的癌细胞与CCL3阳性巨噬细胞的空间位置之后，研究人员发现，二者互相远离；CCL3阳性巨噬细胞与HEBP2低表达的癌细胞共定位。二者的空间位置关系，也证实二者之间存在竞争关系。

后续的小鼠实验发现，敲低HEBP2会抑制肿瘤生长，提高CCL3阳性巨噬细胞在髓系细胞中的比例；此外，肿瘤微环境中CD4阳性细胞、CD8阳性细胞、GZMB/CD8双阳性T细胞和CD86阳性细胞的比例上升。不过，一旦消耗掉CCL3阳性巨噬细胞，敲低HEBP2的抗肿瘤作用也就消失了。这说明，HEBP2调节免疫的能力依赖于CCL3阳性巨噬细胞。

如果让癌细胞表达HEBP2的话，癌细胞就会竞争性消耗谷氨酰胺，CCL3阳性巨噬细胞就会发生铁死亡，外源性补充谷氨酰胺可逆转这一效应。由此可见，HEBP2在三阴性乳腺癌细胞中具有重要的代谢调控功能，是三阴性乳腺癌细胞战胜抗癌CCL3阳性巨噬细胞的致胜法宝。

从机制上来看，细胞质蛋白HEBP2会与转录因子FOXA1结合，抑制FOXA1的胞质相分离，促进FOXA1向细胞核内转移，从而增强GSTP1的转录，导致谷氨酰胺消耗增加，进而诱发CCL3阳性巨噬细胞的铁死亡，最终削弱抗肿瘤免疫。

在研究的最后，研究人员测试了GSTP1抑制剂联合免疫治疗的效果。他们发现，与单药治疗相比，使用GSTP1抑制剂或敲除GSTP1联合PD-1抑制剂治疗，可以更显著地抑制肿瘤生长。这意味着，有必要在临床中测试GSTP1抑制剂联合PD-1抑制剂治疗三阴性乳腺癌的效果。

值得注意的是，基于三阴性乳腺癌患者的临床数据，研究人员还发现，CCL3水平较高且HEBP2与GSTP1水平较低的患者，客观缓解率更高，这也提示该标志物组合具有潜在的临床转化意义。

总的来说，江一舟/邵志敏团队在三阴性乳腺癌中发现了一个新的肿瘤和巨噬细胞之间的代谢检查点，并证实阻断相关的通路，可以增强免疫治疗对三阴性乳腺癌的治疗效果；在现阶段，还可以采用相关通路涉及的分子作为预测免疫治疗反应的可靠生物标志物。

期待相关临床研究能尽快推进，给三阴性乳腺癌患者带来新的治疗选择。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻