生物谷推荐：3月 必看的重磅级研究Top10!

来源：100医药网 2024-03-29 15:44

Cancer Cell：科学家有望利用生物标志物来预测免疫疗法的成功、Science：科学家识别出所有哺乳动物脑细胞共有的学习和记忆基因的新型调节功能

转眼间3月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

【1】疗法的成功

doi：10.1016/j.ccell.2023.12.005

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为 Interferon-stimulated neutrophils as a predictor of immunotherapy response 的研究报告中，来自以色列理工学院等机构的科学家们通过研究发现了一种能预测免疫疗法成功的血细胞亚群，这些研究发现或有望帮助简化将免疫疗法与特定患者相互匹配的过程，因为提前确定哪些病人会对某种疗法产生反应是非常重要的。

科学家有望利用生物标志物来预测免疫疗法的成功

图片来源：Cancer Cell (2024). DOI:10.1016/j.ccell.2023.12.005

免疫疗法被认为是癌症疗法中最具突破性的疗法之一，其是基于对自然免疫系统擅长以选择性和精确的方式攻击的理解；但问题是，在很多情况下，癌变的肿瘤会欺骗免疫系统并阻止其将细胞视为敌人，免疫疗法就是基于这样一种概念，与其利用化疗药物来攻击癌症且会损伤健康组织，还不如增强宿主机体的免疫系统功能，从而将癌细胞视为敌人，并让其完成剩下的工作。尽管免疫疗法在治疗癌症方面取得了显著的成功，但其有效性仍然局限于针对所有患者的40%左右，这就意味着很多患者会接受严苛的治疗却并不会产生积极的治疗结果，因此，深入理解这些疗法所产生的生物学反应并识别出能预测疗法成功的生物标志物，就显得尤为重要。

生物标志物是个体化医学的重要组成部分，其能帮助临床医生做出明智的医疗决策，并制定适合特定患者及其医疗状况的最佳治疗方案。同时生物标志物也被用于免疫疗法，但其通常是通过活组织检查（一种可能会危及患者的侵入性步骤）所获得的，此外，这种方法往往不能充分考虑到特定患者的机体免疫状况，且其预测能力有限，基于这一原因，该领域的大量研究（无论是在工业界还是在学术界）都努力寻找新的方法来预测哪些患者会对免疫疗法的治疗产生反应。

【2】

doi：10.1126/science.adk1291

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为 SynGAP regulates synaptic plasticity and cognition independently of its catalytic activity 的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种能控制哺乳动物（包括小鼠和人类）记忆和学习能力的特殊DNA序列（SYNGAP1基因）的新功能。

相关研究结果或会影响为携带SYNGAP1突变的儿童设计的新型疗法的开发，这类儿童往往患有一系列以智力残疾、自闭症样行为和癫痫行为为特征的神经发育障碍。一般而言，SYNGAP1和其它基因一样，能通过制造调节突触（脑细胞之间的连接）强度的蛋白质来控制机体的学习和记忆能力。

此前研究人员发现，SYNGAP1基因被认为只能通过编码一种类似于酶类的蛋白质来发挥作用，这种蛋白质能调节导致突触强度改变的化学反应。如今研究人员通过在小鼠机体中进行实验后发现，该基因所编码的蛋白质或许会像支架蛋白一样发挥作用，其能调节突触的可塑性，或者突触会随着时间延续而变得更强或更弱，这并不依赖于其酶活性，SynGAP蛋白似乎发挥着交通器的角色指导突触中的大脑蛋白质。

研究者Richard Huganir教授及其团队于1998年首次分离到了SYNGAP1基因，SynGAP蛋白在突触中非常丰富，长期以来研究人员认为其主要作用是引发调节突触强度的酶化学反应，但当对SynGAP蛋白进行研究后，研究人员开始观察到，SynGAP蛋白在与主要的突触支架蛋白PSD-95相互作用时就会具有一种奇怪的特性，其会转变成液滴状，对于酶类蛋白而言，这种结构的转变是不寻常的。

【3】细胞与抑制性药物的组合或有望治疗高风险的患者

doi：10.1016/j.ccell.2023.11.004

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是抵御癌症的一种强大的武器，其能改变患者机体的T细胞以便其能更好地寻找并摧毁，但CAR-T细胞疗法并不是对于每一种癌症都有效，包括许多神经母细胞瘤，这种癌症开始于幼儿机体的神经组织，其会转移到机体的多个区域。

神经母细胞瘤可能是致命性的，患有高危神经母细胞瘤儿童的5年生存率仅有50%，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为 ALK inhibitors increase ALK expression and sensitize neuroblastoma cells to ALK.CAR-T cells 的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究报告了一种新方法或能促使CAR-T细胞疗法能更好地治疗神经母细胞瘤，他们希望这一方法能尽快在高风险儿童中进行测试。

图片来源：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00395-1

此前研究人员开发出了能特异性靶向作用ALK受体的CAR-T细胞，ALK受体是一种已知的能驱动很多癌症发生的癌基因，然而，并不是每个神经母细胞瘤患者机体的肿瘤细胞中都有足够水平的ALK受体能吸引强大的CAR-T细胞攻击。研究者Elisa Bergaggio博士表示，我们尝试在CAR-T细胞疗法中添加了一种ALK抑制剂药物，结果发现，这种抑制剂不仅能沉默ALK受体的致癌信号，还能增加细胞表面这些受体的数量，从而就能在ALK低水平表达的患者中为CAR-T细胞呈递更多的靶点。

ALK受体存在，但却会被ALK抑制剂所失活，而且因为其并不活跃，并且会停留在细胞表面，这种增加的表面表达就会促进CAR-T细胞的结合和杀灭活性。正如研究人员在文章中报道的那样，靶向ALK的CAR-T细胞和ALK抑制剂的组合或能作为一种治疗转移性神经母细胞瘤小鼠的潜在疗法，接受这种组合性疗法的小鼠机体的肿瘤生长会明显减少且生存率会提高。

【4】的预后标志物，有助于促进治疗的开发

doi：10.1016/j.cell.2023.12.004

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为 Proteogenomic characterization of small cell lung cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies 的研究报告中，来自中国同济大学附属上海市肺科医院等机构的科学家们通过研究首次报道了小细胞肺癌（SCLC）临床队列的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学特征的大规模研究，提供了SCLC蛋白质基因组学的全貌。

这项新的研究揭示了SCLC的分子特征，提出了新的SCLC分子亚型和靶向个性化治疗策略，从而为更好地理解SCLC的内在机制和改进临床治疗策略奠定了坚实的基础。肺癌是全球最常见的。SCLC约占所有肺癌病例的15%，其特点是癌细胞增殖快、转移性强、耐药性高，恶性程度和致死率最高，五年生存率仅为5%。然而，SCLC 的治疗进展缓慢，尚未发现能显著提高生存率的可行治疗靶点和精准疗法。

在这项新的研究中，这些作者收集了112名接受过手术切除的中国SCLC患者的肿瘤和匹配的邻近组织样本，并进行了包括全外显子组测序、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学在内的多组学综合分析。这些作者首先通过体细胞突变和拷贝数丢失发现TP53和RB1是SCLC中的主要基因改变。他们发现，与西方人群相比，中国人群的ZFHX3基因突变频率更高。他们指出，TP53、FAT1和GNAS的基因突变对其自身的表达有影响，而且FAT1基因突变可通过促进细胞出现EMT表型而促进SCLC的发生和发展。

【5】

DOI：10.1056/NEJMoa2312117

在改善此前未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（urothelial carcinoma）患者的总体生存率方面，没有任何疗法能超过基于铂的化疗手段。近日，一篇发表在国际杂志New England Journal of Medicine上题为 Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer 的研究报告中，来自伦敦玛丽女王大学等机构的科学家们通过进行临床试验发现，两种物组合或能将最常见的晚期患者的生存率提高一倍多。

图片来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2312117

文章中，研究者发现，服用恩诺单抗(Enfortumab vedotin)和派姆单抗（Pembrolizumab）两种组合性药物治疗的患者的平均生存期为31.5个月，而仅接受标准化疗治疗的患者的平均生存期仅为16个月多。研究者Jean Hoffman-Censits博士表示，这对于患者而言或许是革命性的变化，这是一项改变实践的研究，我们将局部晚期和转移性尿路上皮癌患者的总体生存率提高了近一倍。

尿路上皮癌是一种最常见的膀胱癌形式，据美国癌症协会数据显示，每年在美国有超过8.3万人被为新发膀胱癌患者，每年该病会引起近乎1.7万人死亡；这项新的试验是由药物制造商美国安斯泰来制药集团所资助的，试验中共招募了来自25个国家不同癌症研究中心的886名晚期尿路上皮癌患者，其平均年龄为69岁，其中四分之三都为男性（膀胱癌在男性中更为常见）。在三周的治疗周期中，参与者接受静脉EV+P（恩诺单抗和派姆单抗组合）方案或标准化疗（吉西他滨或顺铂或进行治疗），治疗持续17个月时间。

【6】的准确率能达到83%

DOI：10.1056/NEJMoa2304714

结直肠癌时美国成年人中第三大被诊断的癌症类型，早期发现能预防90%以上的结直肠癌相关死亡，然而尽管有多种可用的检测手段，但仍有超过三分之一符合条件的人群并未及时进行筛查。近日，一篇发表在国际杂志New England Journal of Medicine上题为 A Cell-free DNA Blood-Based Test for Colorectal Cancer Screening 的研究报告中，来自Fred Hutchinson癌症研究中心等机构的科学家们通过研究开发了一种用于筛查中等风险且无症状人群的新型血液筛查手段，其能在83%的确诊癌症患者中检测到结直肠癌患者的存在。

结直肠癌的准确率与用于早期发现结直肠癌的家庭粪便检查相似；研究者William M. Grady说道，本文研究结果或许是朝着开发更为方面的工具来尽可能早地检测结直肠癌迈出的重要一步，尽管目前结直肠癌更容易治疗，这种检测手段检测的准确率与通常用于进行癌症早期诊断的粪便测试手段相似，或能为当前拒绝进行筛查的患者提供另一种选择。

这些研究发现来自ECLIPSE研究，该研究计划是一项由Guardant健康公司开展的一项多地点临床试验，涉及近8000名年龄在45岁至84岁的人群，ECLIPSE研究比较了Guardant s Shield的血液检测与结肠镜检查结果，结肠镜检查时目前进行结直肠癌筛查的金标准。Shield检测能检测到血液中的结直肠癌信号，其来自肿瘤所脱落的DNA，即所谓的循环肿瘤DNA（ctDNA，circulating tumor DNA），ctDNA还能被用作液体活检，用于监测接受过癌症治疗的患者的癌症复发情况以及其它新出现的癌症筛查手段。

【7】

doi：10.1038/s44161-024-00429-9

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cardiovascular Research上题为 TREM2 protects from atherosclerosis by limiting necrotic core formation 的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究调查了受体TREM2影响机体动脉粥样硬化的分子机制，以及利用激动性TREM2抗体是否能作为一种可能性的治疗性手段。

新发现！TREM2抗体或是人类动脉粥样硬化发生的新 选手

图片来源：Nature Cardiovascular Research (2024). DOI:10.1038/s44161-024-00429-9

动脉粥样硬化是一种壁慢性疾病，脂质的积累（尤其是）能促使动脉最内层的斑块形成，这些沉积物会让血管内部变窄从而阻断血流；在最坏的情况下还会导致血凝发生，而根据受影响的血管系统部分，或许会导致心脏病发作或中风，这大约占到了全球死亡人数的三分之一的比例。多年来，研究者Alma Zernecke-Madsen博士等人一直在研究人类慢性，他们的研究重点之一就是免疫系统，其在动脉粥样硬化的所有阶段都发挥着非常重要的作用，比如，巨噬细胞（也被称为免疫系统的清道夫细胞）就能通过摄入脂质来转变成泡沫细胞，从而在动脉粥样硬化斑块中不断积累。

如今研究人员已经知道，这些泡沫细胞表面携带有TREM2受体（Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2，骨髓细胞上所表达的诱发受体2），而且这一受体能调节不同病理状态下的巨噬细胞功能，比如病和肥胖症等。然而，目前研究人员并不是很清楚受体影响机体动脉粥样硬化背后的分子机制。

这项研究中，研究人员在两个不同的实验室中独立调查了TREM2对早期和晚期动脉粥样硬化及巨噬细胞功能的影响，这或许就进一步强调了研究结果的可重复性；研究者认为，TREM2对于巨噬细胞摄取脂质并有效清除组织中的死亡细胞（胞葬作用，efferocytosis）非常重要，TREM2还能促进泡沫细胞的存活，通过这些机制，其似乎还能控制动脉粥样硬化病变中泡沫细胞的死亡和清除之间的平衡。研究人员对于所谓的LDLR-/-小鼠提出了一种可能性的治疗方法，由于LDLR基因在这些小鼠中被敲除了，其血液中LDL胆固醇的浓度就会增加，从而就会增加小鼠患动脉粥样硬化的风险。

【8】

doi：10.1002/jev2.12360

-T细胞是一种具有双重抗肿瘤活性的先天样T细胞，其能直接清除肿瘤细胞并作为免疫刺激细胞发挥作用从而促进机体的抗。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Extracellular Vesicles上题为 Tumor vaccine based on extracellular vesicles derived from -T cells exerts dual antitumor activities 的研究报告中，来自中国香港大学等机构的科学家们通过研究发现， -T细胞所衍生的外泌体（exosomes）不仅具有直接的抗肿瘤效应，而且如果开发成为肿瘤疫苗的话，还能有效诱导肿瘤特异性的免疫反应，这一研究发现或为开发新型癌症疗法提供新的路径和思路。

外泌体是细胞所分泌的纳米级别的颗粒，其通常会携带多种物质（比如脂质、蛋白质和核酸），并在细胞间的交流沟通中扮演至关重要的角色；外泌体能通过保护疫苗组分免受降解，从而提高其稳定性并延长半衰期，并能增强抗原呈递细胞（APCs）对抗原的摄取，因此其或许能被探索用作肿瘤疫苗的开发。此前研究重点关注来自肿瘤细胞的外泌体（TExos）和树突状细胞的外泌体（DC-Exos），但其在安全性和临床疗效方面却存在一定的局限性。

这项研究中，研究人员重点关注了来自人类 -T细胞所衍生的外泌体， -T细胞是一种罕见的T细胞亚型，其以直接的抗肿瘤活性和增强T细胞反应的能力而闻名，研究人员发现， -T细胞所衍生的外泌体（ -T-Exos）能表现出双重的抗肿瘤活性，其携带有细胞毒性和免疫刺激性分子，能直接杀灭肿瘤细胞并刺激宿主机体的免疫系统。研究人员发现， -T-Exos具有一定的辅助效应，能增强抗原呈递的表达并释放促进炎性的分子，从而就能改善免疫系统识别并攻击肿瘤细胞的能力。

【9】

doi：10.1126/science.adj9223

我们每个人都知道纤维是健康的，而且还是日常饮食的重要组成部分，那么到底什么是纤维？为何其对于机体是健康的？纤维实际上就是一种纤维素（cellulose），即一种组成植物的粘稠物质，叶子、茎、根和树干都是由纤维素组成的，纤维素最纯净的形式是较长的白色棉纤维，膳食纤维则来自于蔬菜或全谷类食物。

为何纤维是健康的？其能帮助维持机体肠道菌群平衡，纤维是天然食物链的起点，其开始于能消化纤维素的细菌，能为机体其余的微生物提供平衡的饮食，但我们在工业化社会中的饮食习惯或许与古代人类的饮食习惯相差甚远。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为 Cryptic diversity of cellulose-degrading gut bacteria in industrialized humans 的研究报告中，来自以色列本-古里安大学等机构的科学家们通过研究发现，工业化社会或许正在让我们失去健康的肠道微生物，其会明显影响机体的肠道菌群，因为研究结果显示，降解纤维素的细菌正在从人类机体的肠道微生物组组消失。

工业化社会或会让人类失去健康的肠道微生物

图片来源：Science (2024). DOI:10.1126/science.adj9223

研究者Sarah Morais说道，在整个人类进化过程中，纤维一直是人类饮食的主要组成部分，其同时也是灵长类祖先饮食的主要成分，能维持机体肠道菌群的健康。文章中，我们识别出了人类肠道微生物组的重要新成员，即一种名为的瘤胃球菌属（Ruminococcus）的纤维素降解细菌，这些细菌能通过产生称之为纤维素体（cellulosomes）的大而高度特异化的细胞外蛋白复合体，从而来降解纤维素。降解纤维素并不是一件容易得事情，很少有细菌能完成这项任务，纤维素因其不溶性很难被消化，肠道中的纤维就好像游泳池中的树干一样，其会被变湿但不会被溶解。

【10】症病灶部位的复杂细胞架构图谱

doi：10.1016/j.cell.2024.02.030

多发性硬化症（MS）是一种以多病灶损伤和缓慢病理学表现为主要特征的神经系统疾病，尽管单细胞研究分析为揭示其细胞病理学提供了一定的见解，但多发性硬化症发生背后的细胞进化过程，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为 Cellular architecture of evolving neuroinflammatory lesions and multiple sclerosis pathology 的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过利用先进的方法在细胞水平上揭示了多发性硬化症患者机体的病变是如何发生的。

目前全球有超过180万多发性硬化症患者，患者机体的免疫细胞会攻击形成髓磷脂（myelin）的细胞，即少突胶质细胞（oligodendrocytes），这种细胞属于一类胶质细胞群；如果没有髓磷脂的话，神经细胞之间的信号传递就不会像平时那样快，从而就会导致诸如感觉减退和缺乏协调性等疾病症状，多发性硬化症的特征表现为大脑和脊髓的病变。

研究者Petra Kukanja说道，我们想通过研究理解哪些细胞是病变的一部分以及其随着时间延续是如何发生变化的；为此我们利用了一种称之为原位测序（situ sequencing）的技术进行研究，其主要能通过读取特定细胞中活跃的基因来分析并识别组织切片中的细胞。这种模式就揭示了不同细胞类型是如何在组织中排布的（在文章中指的就是脊髓），以及细胞之间是如何进行相互作用的；为了研究这些病变是如何发生的，研究人员在不同的事件从实验诱导的多发性硬化症样症状的小鼠和多发性硬化症人类患者机体中采集样本进行分析。（100yiyao.com）

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