关联审评再出细则！仿制国内已上市的原料药登记时可不与制剂关联

　　医药网4月8日讯　4月4日，国家药品监督管理局官网发布《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（征求意见稿）》（下称“公告”），再次公开征求意见，时间截止2019年4月19日。

　　公告内容是在原食品药品监管总局发布的《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号）的基础上，进一步明确原料药、药用辅料、药包材（以下简称原辅包）与药品关联审评审批和监管有关事宜。公告特别指出，原发布的原辅包相关文件与本公告不一致的，以本公告为准。

　　仿制国内已上市的原料药存在例外

　　根据要求，原辅包与药品的关联审评审批可由原辅包登记人在登记平台上登记，药品制剂申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联；也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂申请人一并提供原辅包研究资料；原则上对原辅包不再单独审评审批，但仿制国内已上市的原料药除外。

　　对于仿制国内已上市的原料药，登记时可以不与药品制剂关联，即单独登记，独立审评，经审评通过后，登记状态标识为“A”，未通过审评的标识为“I”。时限按照现行《药品注册管理办法》执行。

　　公告也再度重申了药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任。要求药品上市许可持有人对选用的原辅包质量及合法性负责，根据注册管理和上市后生产管理的要求，对原辅包生产企业进行管理，保证药品质量。

　　原辅包的任何变更均需及时告知相关药品制剂申请人（药品上市许可持有人），药品制剂申请人（药品上市许可持有人）应就变更对制剂质量的影响情况进行评估或研究。

　　风险程度决定资料厚度

　　对比2018年7月发布的《关于药品制剂所用原料药、药用辅料和药包材登记和关联审评审批有关事宜的公告（征求意见稿）》，其中提出的具有五种情形企业可自主选择是否登记，此次公告中的豁免资格明显“收窄”。

　　公告中明确可不进行登记的，仅余留“已在食品、药品中长期使用且安全性得到证明的药用辅料”，即原食品药品监管总局134号公告及其解读中已规定不纳入关联审评审批的药用辅料——部分矫味剂、香精、色素、pH调节剂等药用辅料，可选择不按照146号公告要求登记。

　　而高风险药用辅料（一般包括动物源或人源的药用辅料；用于注射剂、眼用制剂、吸入制剂等的药用辅料），公告提出对其登记资料要求，可根据辅料在特定制剂中的应用以及相应的技术要求，按需提供，或在审评过程中根据特定制剂及辅料在制剂中的应用情况根据需要补充资料。

　　药包材的登记资料也同样依据其风险程度和药包材使用情况进行分类。其中高风险药包材一般包括：用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药包材；国家药品监督管理局根据监测数据特别要求监管的药包材；新材料、新结构、新用途的药包材参照上述要求执行。需提供包括登记人基本信息、药包材基本信息、生产信息、质量控制、批检验报告、自身稳定性研究、相容性和安全性研究等项目的资料。而非高风险制剂使用的药包材，暂不要求提供工艺验证和评价及相容性和安全性研究资料。

　　关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作

　　有关事宜的公告

　　（征求意见稿）

　　为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），原食品药品监管总局发布了《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号），为进一步明确原料药、药用辅料、药包材（以下简称原辅包）与药品关联审评审批和监管有关事宜，保障原辅包供应及合规使用，现就有关事项公告如下：

　　一、总体要求

　　 （一）原辅包与药品的关联审评审批可由原辅包登记人在登记平台上登记，药品制剂申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联；也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂申请人一并提供原辅包研究资料；原则上对原辅包不再单独审评审批，但仿制国内已上市的原料药除外。

　　 （二）原辅包在登记平台登记，方便药品制剂申请人进行选择，为药品制剂产品研发提供更多支持，同时也避免原辅包所有权人在审评过程中反复提供研究资料，减轻企业负担。

　　 （三）原辅包登记人应履行登记人相关义务，维护登记平台原辅包信息，并对其登记资料的真实性负责。国内原辅包生产企业一般应作为原辅包登记人对所持有的产品自行登记。境外原辅包供应商可以直接登记，也可委托1家中国境内的法人机构作为全权代理人进行登记，登记资料应当为中文。原辅包登记委托人和代理机构共同对登记资料的真实性负责。

　　 （四）药品制剂申请人申报药品注册申请时，使用登记平台的原辅包资料的，只需提供原辅包的登记号和原辅包登记人的使用授权书。若使用的原辅包未在登记平台登记，则需要与制剂注册申请一并提供相应原辅包全套研究资料。

　　 （五）药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任，对选用的原辅包质量及合法性负责，根据注册管理和上市后生产管理的要求，对原辅包生产企业进行管理，保证药品质量。

　　 （六）监管部门对原辅包登记人提交的技术资料负有保密责任，对登记平台的技术信息保密。平台只公开登记品种的基本信息（包括企业基本信息）和登记状态标识。

　　二、产品登记管理

　　 （七）原辅包按照登记资料技术要求在平台登记，完成后获得登记号。其中，原料药登记按照原食品药品监管总局《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）要求执行，并应在登记前取得《药品生产许可证》；药用辅料和药包材登记按照《药用辅料研究资料要求（试行）》《药包材研究资料要求（试行）》执行。部分资料不能提供的，在说明理由后予以登记。原辅包登记操作具体要求在药审中心官方网站公布，并及时更新。

　　 （八）药品制剂注册申请与已登记原辅包进行关联的，药品制剂获得批准时，即表明该关联的原辅包通过技术审评，在登记平台标识为“A”；未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的标识为“I”。

　　关联审评审批政策实施前曾经取得批准证明文件并持续在制剂中使用的的原辅包，由国家药品监督管理局将批准信息转入登记平台并给予登记号，登记状态标识为“A”，可继续在原药品中使用，国家公布禁止使用或者淘汰的原辅包除外。

　　 （九）仿制国内已上市的原料药，登记时可以不与药品制剂关联，即单独登记，独立审评，经审评通过后，登记状态标识为“A”，未通过审评的标识为“I”。时限按照现行《药品注册管理办法》执行。

　　 （十）完成登记的原辅包的基本信息在登记平台公示，包括登记状态标识（A或I）和产品基本信息。产品基本信息包括登记号、品种名称、企业名称（代理机构名称）、企业地址、产品来源、规格、更新日期和其他必要的信息。

　　 （十一）已在食品、药品中长期使用且安全性得到证明的药用辅料可不进行登记，由药品制剂申请人在制剂申报资料中列明产品清单和基本信息。但药审中心在药品制剂技术审评过程中认为有必要的，可要求药品制剂申请人提供相应技术资料。药审中心将根据工作需要适时对该类产品名单进行更新。

　　 （十二）药用辅料、药包材已取消行政许可，平台登记不收取费用。原料药仍为行政许可，平台登记和技术审评费用按原标准执行。

　　三、原辅包登记信息的使用和管理

　　 （十三）审评药品制剂注册申请时，原辅包研究资料不能满足审评需要的，审评机构应要求药品制剂申请人或原辅包登记人进行补正。补正资料可以由药品制剂申请人直接递交药审中心，也可由原辅包登记人通过平台补充完善登记信息。具体工作程序由药品审评部门制定公布。

　　 （十四）原料药标识为“A”的，表示原料药通过审评审批，但不再发给药品批准文号，原料药登记人可以自行在登记平台打印《药品注册批件》《进口药品注册证》或《医药产品注册证》，用于办理GMP认证、药品进口通关等。该批准证明文件有效期与登记平台状态标识相关联。

　　与制剂申报资料一并提交研究资料的原料药，监管部门在制剂批准证明文件中标注原料药相关信息，可用于办理原料药GMP认证、药品进口通关等。

　　 （十五）原料药生产企业申请GMP认证程序及要求按照现行法律法规有关规定执行，取得药品GMP证书后应在登记平台更新登记信息。

　　 （十六）审评通过的原辅包登记信息可以进行补充完善和变更。原辅包登记信息应当包含场地管理文件信息，具体文件格式另行发布。原料药发生技术变更的，要提交变更申请。原料药的非技术类变更、药用辅料和药包材的重大变更和中等变更应及时在登记平台更新信息。原辅包的微小变更可以在年度报告中一并提交。具体工作程序由药品审评部门制定公布。

　　 （十七）原辅包的任何变更均需及时告知相关药品制剂申请人（药品上市许可持有人），药品制剂申请人（药品上市许可持有人）应就变更对制剂质量的影响情况进行评估或研究。

　　 （十八）已上市制剂变更原辅包供应商的，应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》及生物制品上市后变更研究相关指导原则等要求开展研究。其中拟使用的原辅包登记状态标识为“I”的，应报药审中心进行关联审评审批；拟使用的原辅包登记状态标识为“A”的，但相应制剂为《上市药品目录集》收载的药品和进口药品，需要提交补充申请报药审中心审评，其他制剂变更原辅包标识为“A”的供应商报省局备案。补充申请或备案申请均应提交相关研究资料。

　　 （十九）境外原辅包供应商更换代理机构的，提交相关证明性资料后予以变更（提供境外厂商委托新的代理机构申报的委托书、公证文书及其中文译本、新的代理机构营业执照复印件，境外厂商解除原代理机构委托关系的文书、公证文书及其中文译本）。

　　四、监督管理

　　 （二十）各省（区、市）药品监督管理局对获得关联审评审批的原料药（登记状态标识为“A”的）按照药品进行上市后管理，生产企业需取得《药品生产许可证》，按照药品生产质量管理规范要求开展认证检查。

　　 （二十一）各省（区、市）药品监督管理局应加强对本行政区域内制剂企业的监督检查，督促制剂企业履行药用辅料和药包材的供应商审计责任。药用辅料和药包材生产企业具有《药品生产许可证》的，各省（区、市）药品监督管理局继续按原管理要求管理，许可证到期后不再换发新证，对其生产场地按本公告要求进行管理。

　　 （二十二）各省（区、市）药品监督管理局可根据登记信息对药品上市许可持有人所使用的药用辅料和药包材供应商开展有因延伸检查。发现药用辅料和药包材生产存在质量问题的，应要求制剂企业不得使用相关产品，并对已上市产品开展评估和处置。延伸检查可由制剂企业所在地省局组织开展，也可由其联合药用辅料和药包材生产企业所在地省局开展。

　　 （二十三）药用辅料生产现场检查按《药用辅料生产质量管理规范》开展检查，药包材生产现场检查按《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》中所附《药包材生产现场考核通则》开展检查。

　　五、其他

　　 （二十四）本公告自xx年xx月xx日起实施。原发布的原辅包相关文件与本公告不一致的，以本公告为准。原国家食品药品监督管理总局发布的《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）同时废止。

　　特此公告。

　　可选择不按照146号公告要求

　　进行登记的部分矫味剂、香精、色素、

　　pH调节剂等药用辅料

　　（2019年版）

　　药品制剂所用的部分矫味剂、香精、色素、pH调节剂等药用辅料可不按照146号公告要求进行登记，具体如下：

　　1.矫味剂（甜味剂）：如蔗糖、单糖浆、甘露醇、山梨醇、糖精钠、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖醇等。该类品种仅限于在制剂中作为矫味剂（甜味剂）使用。

　　2.香精、香料：如桔子香精、香蕉香精、香兰素等。执行食品标准的，应符合现行版GB 2760《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》、GB 30616《食品安全国家标准 食品用香精》及GB 29938《食品安全国家标准 食品用香料通则》等相关要求。

　　3.色素（着色剂）：如氧化铁、植物炭黑、胭脂虫红等。执行食品标准的，应符合现行版GB 2760《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》等相关要求。

　　4.pH调节剂（包括注射剂中使用的pH调节剂）：如苹果酸、富马酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸（钠、钾盐）、酒石酸、氢氧化钠、浓氨溶液、盐酸、硫酸、磷酸、乳酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。

　　5.仅作为辅料使用、制备工艺简单、理化性质稳定的无机盐类（包括注射剂中使用的无机盐类）：如碳酸钙、碳酸钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸氢钠等。

　　6.口服制剂印字使用的无苯油墨。

　　上述药用辅料，现行版《中国药典》已收载的，应符合现行版《中国药典》要求；现行版《中国药典》未收载的，应符合国家食品标准或现行版美国药典/国家处方集、欧洲药典、日本药典、英国药典标准要求；其他辅料，应符合药用要求。

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