研讨提醒人类年夜脑退化的基因组调控机制

人类年夜脑来源于漫长的性命退化进程，其最显着的改动是年夜脑的认知功效，反映在脑容量的显着扩展和脑构造的高度精密化。在人类退化进程中，“哪些改动作育了人类年夜脑”是学界恒久力求解决的迷信成绩。

一切器官包含年夜脑的造成均通过发育进程完成，人类共同的脑发育形式源于在退化进程中基因组不时积聚的功效性渐变。然而，因为物种间存在数以百万计的序列差别，此中只有少数的症结差别才具备紧张的功效效应，若何将基因组中的症结序列差别与脑发育的调控改动树立因果分割并解析此中的分子调控机制是颇具挑战的课题。灵长类植物作为生物学和医学研讨模子已有多年汗青，猕猴与人类具备较近的亲缘关系，在人类年夜脑的来源、发育机制和脑疾病的研讨中，猕猴是抱负的植物模子。

哺乳植物包含人类的基因组，通常长约2米，折叠在仅有10微米的细胞核中，基因组在细胞核的三维空间中有序折叠，如许的有序折叠对发育进程中细胞的增殖和有序分解具备紧张意义。全基因组染色质空间构象捕捉（简称Hi-C）等最新高通量组学技术的开辟，为精密解析年夜脑发育进程中基因组的三维组织方式和分子调控机制提供了对象。该研讨中，研讨职员通过学科穿插单干，展开了跨物种脑发育3D基因组的研讨。研讨职员应用Hi-C技术，构建了中国猕猴胎脑神经发育岑岭期的高分辩3D基因组图谱，这是今朝包含人类在内的灵长类年夜脑分辩率最高的3D基因组图谱，到达1.5kb的分辩率，可以高精度地解析脑发育中基因组的空间组织方式。此外，还解析了猕猴胎脑的转录组图谱、染色质开放区图谱以及染色质锚定卵白CTCF的散布图谱。综合这些猕猴胎脑的多组学图谱数据，研讨职员初次构建出猕猴胎脑发育的染色质精密空间构象，鉴定了包含染色质区室、染色质拓扑构造域（简称TAD）和染色质环（简称Loop）等分歧标准的染色质构象，以及基因组在年夜脑发育中发扬紧张作用的调控元件（如加强子、启动子等）。

通过与已颁发的公共数据进行整合，研讨职员进行了跨物种3D基因组的比拟（人类、猕猴和小鼠），发现了较多半量的人类特构造，包含499团体类特异TADs和1266团体类特异Loops。这些人类特异Loops显着富集加强子-加强子互作的调控形式，提示年夜脑发育在人类祖先中退化出更精密的转录调控网络。研讨职员过整合阐发人脑发育的单细胞表白谱数据，发现这些人类特异Loops调控的基因在胎脑的SP（subplate）层显着表白，由此推测出人类特异Loops对SP层的人类特异发育形式能够发扬紧张作用。胎脑SP层是脑发育晚期神经环路及神经可塑性造成的紧张脑层，在人类退化进程中，SP层呈现了显着的扩张，其厚度可到达皮层厚度的4倍左右，但因为在胎儿出身当前，该脑层逐步消逝，学界对其造成机制和功效相识较少。该研讨初次为SP层在人类特异脑构造的发育和造成中的紧张作用提供了证据。

此外，该研讨还发现，基因组中较多人类特异渐变（包含点渐变和构造变异等）位于TAD界限区和Loop锚定区，能够招致在人类年夜脑发育中发生新的转录因子联合位点，并造成人类特异的染色质高级构造。例如，SP层特异表白的EPHA7基因是年夜脑发育中神经细胞分解的症结基因之一，该基因的下游存在多团体类特异序列渐变，能够招致人类特异加强子的呈现和人类特异Loop的造成。通过加强子敲除试验，研讨职员证明了EPHA7的人类特异调控网络，烦扰其功效会影响神经细胞分解的过程。

该研讨初次发生了非人灵长类植物的高精度三维图谱资本；应用年夜脑三维基因组的跨物种多组学阐发，发现了人类特异的染色质构造和脑发育调控元件，为说明人类年夜脑发育的退化机制提供了新思绪和证据。研讨论文在线颁发在《细胞》上。中国迷信院昆明植物研讨所副研讨员罗鑫、北京年夜学博士研讨生刘玉婷和中科院数学与体系迷信研讨院博士研讨生党年夜昌为论文的独特第一作者，昆明植物所研讨员宿兵、北京年夜学研讨员李程和数学院研讨员张世华为论文的独特通信作者，北京年夜学传授孙育杰对成像试验提供了建议。研讨任务获得中科院、国度自然迷信基金委、迷信技术部和云南省相关基金名目的赞助。(100yiyao.com）