Nature：迷信家发现β细胞中的新型胰岛素旌旗灯号克制因子

是咱们人尽皆知的内排泄疾病，在环球范畴，的患病率和发病率都急剧攀升，威逼人类的身材安康。但详细病因和发病机制尚不明白，能够是和情况因素的独特参加，因为免疫介导的胰岛B细胞的选择性毁坏所致。是以，使胰腺β细胞对胰岛素敏感的疗法可以维护患者免于β细胞衰竭。

2021年1月27日，德国亥姆霍兹慕尼黑中间Heiko Lickert团队在《自然》杂志上在线颁发了篇为“Inceptor counteracts insulin signalling in β-cells to control glycaemia”的文章，文章提醒在β细胞中发现一种新型胰岛素旌旗灯号通路的克制因子，可节制血糖。

在本篇文章中，研讨职员在鉴定新的胰腺调理因子的进程中，发现5330417C22Rik mRNA在胚胎期胰腺中强表白。其相关基因叫做雌激素诱导基因(EIG121，也称为ELAPOR1或KIAA1324)，在小鼠中其基因位于3号染色体上，有22个外显子，通过3个选择性剪接变异体转录，翻译成一个单程I型跨膜卵白。

与β细胞中胰岛素受体（INSR）的富含半胱氨酸构造域（CRD）和胰岛素样成长因子1（IGF1）受体（IGF1R）相比，KIAA1324的阐发提醒出该成长因子受体构造域4的CRD中的半胱氨酸残基具备激进性。此外，KIAA1324的甘露糖6-磷酸受体(M6PR)构造域与阳离子依赖性M6PR (CD-M6PR)和阳离子非依赖性M6PR (CI-M6PR)类似。是以因为KIAA1324与INSR、IGF1R和IGF2R在胞外构造域和KIAA1324克制功效方面的类似性，研讨职员将KIAA1324从新定名为胰岛素克制受体（由基因Iir编码）。

随后，作者进行了一系列的试验，证明受体调理β细胞的质量和血糖节制环境，发现缺乏受体（Iir-/-）的基因敲除小鼠表示出高胰岛素血症和低血糖症的迹象，并在出身后数小时内灭亡。这阐明Iir敲除招致胰腺发育进程中β细胞增殖和质量添加，并影响出身后的葡萄糖稳态。之后对Iir-/-小鼠的胚胎和产后胰腺进行分子和细胞阐发标明，Iir-/-胰腺组织中INSR-IGF1R的激活添加，招致β细胞的增殖和质量添加。异样，成年小鼠和离体胰岛中可诱导的β细胞特同性Iir-/-敲除招致INSR–IGF1R的激活添加和β细胞增殖的添加，从而进步了体内的葡萄糖耐受量。

研讨团队也对其发生的作用进行了机制研讨，发现受体使网格卵白介导的内吞作用成为能够。从机理上讲，受体与INSR–IGF1R互相作用以匆匆进网格卵白介导的内吞作用，使受体脱敏。而使用针对受体胞外域的单克隆抗体阻断这种物理互相作用时会招致受体和INSR保留在质膜上，从而维持β细胞中INSR–IGF1R的活化。

总之，这些研讨成果标明，受体可以维护胰岛素临盆性β细胞免受构成路径的激活，并将受体鉴定为INSR–IGF1R敏感染和医治的潜在分子靶标。(100yiyao.com）